Vigtigste / Hypoplasi

angiotensin

Angiotensin (græsk. Angeion - fartøj + lat. Tensio - spænding) er et biologisk aktivt oligopeptid, som øger blodtrykket i kroppen produceres det fra serum α2-globulin under påvirkning af renin renin. Med et fald i nyrernes blodtilførsel og mangel på natriumioner i kroppen udskilles renin i blodet, som syntetiseres i nyrernes juxtaglomerulære apparater. Som protease renin påvirker α2-globulin serum (kaldet gipertenzinogen), det spaltede decapeptidet kaldet angiotensin 1. Under indflydelse konvertase (ACE) fra et molekyle fysiologisk inert angiotenina spaltede 2 aminosyrer (leucin og histidin), og er dannet af biologisk aktivt octapeptid - angiotensin 2, som har høj fysiologisk aktivitet. Meget af disse transformationer opstår, når blodet passerer gennem lungerne. Det skal bemærkes, at angiotensin hurtigt ødelægges af angiotensinaser (især aminopeptidaser), dette sker ved at opsplitte aminosyrer fra peptidmolekylets N-terinale ende. Det er vigtigt at vide, at halveringstiden for angiotensin er 60-120 sekunder. Angiotensinaser findes i mange væv, dog deres højeste koncentration i erythrocytter. Ud over det ovenstående bør det tilføjes, at der findes en mekanisme til indfangning af angiotensinmolekyler af de indre organers kar. Komplekset af interaktive biologisk aktive stoffer danner det såkaldte renin-angiotensin-aldosteronsystem, som er involveret i regulering af blodcirkulation og vand-saltmetabolisme.

Angiotensin er opløseligt i iseddikesyre, i vand og ethylenglycol, men dårligt opløseligt i ethanol, uopløseligt i ethylchlorform, ether; kollapser i biologiske væsker og i et alkalisk medium indeholdende angiotensinaser; har en svag immunologisk aktivitet. Angiotensin, i modsætning til norepinephrin, forårsager ikke frigivelse af blod fra depotet, og styrke og karakter af vasokonstrictor-effekten overstiger langt højere end norepinephrin. Denne kendsgerning forklares kun af tilstedeværelsen af ​​følsomme angiotensinreceptorer alene i de prækapillære arterioler, som er ujævnt placeret i kroppen. Derfor varierer effekten af ​​angiotensin på forskellige skibe. Den systemiske pressorvirkning manifesteres af et fald i renal, intestinal og kutan blodgennemstrømning og dens stigning i hjerte-, hjerne- og binyrerne. Potentiering af det venstre ventrikulære myokardium er et sekundært resultat af ændringer i hæmodynamiske parametre, men det skal bemærkes, at der i forsøg på papillære muskler blev fundet en let direkte forstærkende effekt af angiotensin 2 på hjertearbejdet. Høje doser af angiotensin 2 kan provokere en indsnævring af hjernens og hjernens kar. Angiotensin 2 har en direkte virkning på hjertet og fartøjer og medieret gennem virkninger på centralnervesystemet og endokrine kirtler ved at øge udskillelsen af ​​adrenal adrenalin og noradrenalin, der kan forbedre vasokonstriktorresponset og søde virkninger på det exogene norepinephrin. Effekten af ​​angiotensin 2 på tarmmusklerne falder som følge af blokaden af ​​de kolinerge virkninger af atropinsulfat og omvendt forstærkes af cholinesterasehæmmere. Grundlæggende kardiovaskulære reaktioner på angiotensin 2 er dannet som følge af dets direkte virkning på vaskulære glatte muskler. Trykvirkningen af ​​angiotensin 2 vedbliver efter blokering af både a- og β-adrenerge receptorer efter denervering af carotid sinus, skæring af vagusnerven, selv om sværhedsgraden af ​​disse reaktioner kan variere signifikant. Nervesystemets indflydelse på produktionen af ​​angiotensin i serum kan udføres gennem de venøse fartøjers tone, udsving i blodtrykket og muligvis som følge af direkte virkninger på reninproduktionen. Adrenerge nerver slutter tæt på cellerne i det juxtaglomerulære kompleks.

Fysiologiske funktioner af angiotensin 2 i kroppen:

  1. opretholdelse af blodtrykket på et normalt niveau på trods af forskelle i natriumindtag i kroppen
  2. forebyggelse af et kraftigt fald i blodtrykket
  3. regulering af sammensætningen af ​​ekstracellulær væske, især natrium- og kaliumioner.

Angiotensin 2 aktiverer aldosons biosyntese i binyrerne og igen reabsorberer natriumioner i nyrerne og fører til en forsinkelse af sidstnævnte i kroppen. Angiotensin 2 øger produktionen af ​​vasopressin (ADH), som bidrager til bevarelsen af ​​vand i kroppen, fordi det påvirker processerne for renal vandreabsorption. Samtidig forårsager angiotensin 2 følelsen af ​​tørst. Angiotensin 2 er en vigtig faktor, der bidrager til opretholdelsen af ​​kroppens homeostase under betingelserne for væsketab, natrium, nedsættelse af blodtrykket. Øget aktivitet af renin-angiotensin-systemet påvirker patogenesen af ​​visse former for hypertension, koronar hjertesygdom, hjerteinsufficiens, cerebrovaskulære uheld, og så videre. D. Angiotensin 2 øger også tonen i det autonome nervesystem, især det sympatiske hendes afdeling, hjertehypertrofi, myocardial remodeling venstre ventrikel, såvel som væggene i blodkar. I farmakoterapi reduceret cardiovaskulære sygdomme er af stor betydning undertrykkende virkning af angiotensin 2 på målorganer, hvilket opnås ved anvendelse blokkere β-adrenerge receptorer (inhibere frigivelse af renin i nyrerne og følgelig dannelse af mellemproduktet - af angiotensin 1) ved anvendelse af ACE-hæmmer (captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, moxipipril, etc.), angiotensin 2-receptorblokkere (losartan, valsartan). Derudover anvendes præparater af angiotensin 2 (angiotensinamid) som et antihypotensivt lægemiddel.

Godt at vide

© VetConsult +, 2015. Alle rettigheder forbeholdes. Brugen af ​​materiale, der er publiceret på webstedet, er tilladt, forudsat linket til ressourcen. Ved kopiering eller delvist brug af materialer fra siderne på webstedet er det nødvendigt at placere et direkte hyperlink til søgemaskiner, der er placeret i underteksten eller i første afsnit i artiklen.

Hormonale lidelser

kategorier

  • En specialist vil hjælpe dig (15)
  • Sundhedsspørgsmål (13)
  • Hårtab (3)
  • Hypertension. (1)
  • Hormoner (33)
  • Diagnose af endokrine sygdomme (40)
  • Kirtler af intern sekretion (8)
  • Kvinde infertilitet (1)
  • Behandling (33)
  • Overvægt. (23)
  • Mandlig infertilitet (15)
  • Medicin Nyheder (4)
  • Patologi af skjoldbruskkirtlen (50)
  • Diabetes Mellitus (44)
  • Acne (3)
  • Endokrine patologi (18)

Angiotensin 1 og 2

Der er et koncept for renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

  • renin og angiotensin er hormoner produceret i nyrerne;
  • aldosteron - adrenalhormon. Binyrerne er et par små endokrine kirtler placeret over nyrerne og består af to lag - det ydre-kortikale og det indre-cerebrale.

Hovedfunktionen af ​​disse tre hormoner (renin, angiotensin, aldosteron) er at opretholde et konstant volumen cirkulerende blod. Men dette system spiller en ledende rolle i udviklingen af ​​renal hypertension.

Blodet i nyrerne har et protein kaldet angiotensinogen. Det hormoniske renin virker på det, hvilket gør det til biologisk inaktivt angiotensin 1, som ved yderligere handling uden renin bliver til aktivt angiotensin 2. Dette hormon har evnen til at forårsage spasmer af blodkar og derved forårsage hypertension hos nyrerne.

Angiotensin II aktiverer frigivelsen af ​​aldosteron ved adrenal cortex. Samtidig fører et forøget niveau af aldosteron i blodet til natriumretention i kroppen (hypernatremi) og øget udskillelse af kalium i urinen og dermed et fald i kaliumindholdet i blodet (hypokalæmi). Muskelaktiviteten falder, arteriel hypertension udvikler sig. Niveauet af angiotensin i blodet øges i følgende sygdomme og patologiske tilstande:

  • - forhøjet blodtryk (nyrehypertension);
  • - nyretumorer, der udsender renin.

Niveauet af angiotensin i blodet reduceres i følgende sygdomme og patologiske tilstande:

  • - Cohns syndrom (Conn) er en sjælden sygdom forårsaget af et adenom (godartet tumor) af binyrebarken, som udskiller hormonet aldosteron;
  • - dehydrering;
  • - kirurgisk fjernelse af nyrerne.

Hvad betyder blodprøven for angiotensin 1 og 2?

Angiotensin er et hormon, der er ansvarligt for at øge blodtrykket gennem flere mekanismer. Inkluderet i det såkaldte RAAS (renin-angiotensin-aldosteron-system).

Hos personer med højt blodtryk kan der ses såkaldte perioder med reninplasmaaktivitet, hvilket er manifesteret ved niveauet af angiotensin I koncentration.

Angiotensins rolle i kroppen

Navnet på RAAS er afledt af de første bogstaver af dets bestanddele: renin, angiotensin og aldosteron. Disse forbindelser er uløseligt forbundet med hinanden og indbyrdes påvirker hinandens koncentrationer: renin stimulerer produktionen af ​​angiotensin, angiotensin øger produktionen af ​​aldosteron, aldosteron og angiotensin hæmmer frigivelsen af ​​renin. Renin er et enzym produceret i nyrerne, i de såkaldte glomerulære kamre.

Reninproduktion stimulerer for eksempel hypovolemi (et fald i mængden af ​​cirkulerende blod) og et fald i koncentrationen af ​​natriumioner i plasma. Renin frigivet til blodet virker på angiotensinogen, det vil sige et af plasmaproteinerne, der hovedsageligt produceres i leveren.

Renin spalter angiotensinogen til angiotensin I, som er en forløber for angiotensin II. I den pulmonale blodbanen omdannes angiotensin I til en biologisk aktiv form, der er angiotensin II, under påvirkning af et enzym kaldet angiotensin-omdannende enzym.

Angiotensin II udfører mange roller i kroppen, især:

  • Det stimulerer frigivelsen af ​​aldosteron fra binyrebarken (hormonet, til gengæld påvirker vand-elektrolytbalancen, hvilket medfører en forsinkelse i kroppen af ​​natrium og vand, øger udskillelsen af ​​nyrerne kaliumioner - dette fører til en stigning i blodvolumen, dvs. at øge volaemia og følgelig stigningen i blodtrykket).
  • virker på receptorerne placeret i vægge i blodkar, hvilket fører til en reduktion i blodkar og højt blodtryk.
  • påvirker også centralnervesystemet, hvilket øger produktionen af ​​vasopressin eller antidiuretisk hormon.

Blodniveauer af angiotensin I og angiotensin II

Bestemmelsen af ​​plasma reninaktivitet er en undersøgelse udført hos patienter med arteriel hypertension. Studiet består i at modtage fra patientens venøse blod efter 6-8 timers søvn med en kost indeholdende 100-120 mmol salt pr. Dag (dette er den såkaldte undersøgelse uden aktivering af reninsekretion).

Undersøgelsen med aktivering af reninsekretion er at analysere patienternes blod efter en tre dages kost med begrænsning af saltindtag til 20 mmol pr. Dag.

Vurdering af niveauet af angiotensin II i blodprøver udføres under anvendelse af radioimmunoassay-metoder.

Standarden for undersøgelsen uden aktivering af reninsekretion hos raske mennesker er ca. 1,5 ng / ml / time; i undersøgelsen efter aktivering stiger niveauet 3-7 gange.

Væksten af ​​angiotensin er observeret:

  • hos personer med primær arteriel hypertension (det vil sige hypertension, der udvikler sig selvstændigt, og det er ikke muligt at fastslå årsagerne); i disse patienter kan måling af niveauet af angotensin hjælpe dig med at vælge de passende antihypertensive stoffer;
  • med ondartet hypertension
  • nyre-iskæmi, for eksempel under en indsnævring af nyrearterien;
  • hos kvinder, der tager orale præventionsmidler
  • reninproducerende tumorer.

Med hensyn til det normale indhold af angiotensin I og angiotensin II i blodet er det henholdsvis 11-88 pg / ml og 12-36 pg / ml.

Angiotensin receptor blokkere - hvad er det?

Rolle af hormonet angiotensin for det kardiovaskulære system er tvetydigt og afhænger stort set af de receptorer, som det interagerer med. Den mest velkendte virkning på receptorer af den første type, som forårsager vasokonstriktion, stigning i blodtryk, fremmer syntesen af ​​hormonet aldosteron, hvilket påvirker mængden af ​​salte i blodet og mængden af ​​cirkulerende blod.

Hormon funktioner

Dannelsen af ​​angiotensin (angiotonin, hypertensive) opstår gennem komplekse transformationer. Forgængeren af ​​hormonet er angiotensinogenproteinet, hvoraf de fleste producerer leveren. Dette protein hører til serpinam, hvoraf de fleste hæmmer (hæmmer) enzymer, der nedbryder peptidbindingen mellem aminosyrer i proteiner. Men i modsætning til mange af dem har angiotensinogen ingen sådan virkning på andre proteiner.

Proteinproduktionen øges under indflydelse af adrenalhormoner (primært corticosteroider), østrogener, thyroid thyroidhormoner, såvel som angiotensin II, hvori dette protein efterfølgende omdannes. Er angiotensinogen ikke umiddelbart: For det første, under påvirkning af renin, der producerer arterioler af renalglomeruli som reaktion på et fald i intrarenaltryk, transformeres angiotensinogen til den første inaktive form af hormonet.

Derefter påvirkes det af angiotensinomdannende enzym (ACE), som dannes i lungerne og spalter de to sidste aminosyrer fra det. Resultatet er et otte aminosyre aktivt octapeptid, kendt som angiotonin II, som, når det interagerer med receptorer, har en virkning på hjerte-, nervesystemet, binyrerne og nyrerne.

Samtidig har hypertensive ikke alene en vasokonstrictorvirkning og stimulerer produktionen af ​​aldosteron, men også i store mængder i en af ​​hjerneafsnittene, hypothalamus, øger syntesen af ​​vasopressin, som påvirker vand udskillelsen af ​​nyrerne, bidrager til tørstens følelse.

Hormonreceptorer

I øjeblikket er flere typer af angiotonin II receptorer blevet identificeret. De bedst studerede receptorer er AT1- og AT2-undertyperne. De fleste af virkningerne på kroppen, både positive og negative, opstår, når hormonet interagerer med receptorer af den første subtype. De er placeret i mange væv, mest af alt - i glatte muskler i hjertet, blodkar og nyrer.

De påvirker indsnævring af de små arterier af renalglomeruli, der forårsager en forøgelse i trykket i dem og fremmer reabsorption (natriumabsorption) i nyretubuli. Syntese af vasopressin, aldosteron, endothelin-1, adrenalin og noradrenalin arbejde afhænger i vid udstrækning af dem, de tager også del i frigivelsen af ​​renin.

Negative virkninger omfatter:

  • hæmning af apoptose - apoptose kaldes en reguleret proces, hvor kroppen fjernes fra uønskede eller beskadigede celler, herunder maligne celler. Angiotonin med virkningen på receptorer af den første type er i stand til at bremse deres nedbrydning i aorta- og koronarfartøjernes celler;
  • en stigning i mængden af ​​"dårligt kolesterol", der kan udløse aterosklerose;
  • stimulering af væksten af ​​vaskulære glatte muskelvægge;
  • øget risiko for blodpropper, der sænker blodgennemstrømningen gennem karrene
  • intimal hyperplasi - fortykkelse af den indre foring af blodkar
  • aktivering af remodeling af hjerte og blodkar, som udtrykkes i kroppens evne til at ændre sin struktur på grund af patologiske processer, er en af ​​faktorerne for arteriel hypertension.

Når renin-angiotensinsystemet er for aktivt, hvilket regulerer blodtryk og volumen i kroppen, har AT1-receptorerne en direkte og indirekte virkning på forhøjet blodtryk. De påvirker også kardiovaskulærsystemet negativt, hvilket forårsager fortykkelse af arterievæggene, en stigning i myokardiet og andre sygdomme.

Receptorer af den anden subtype fordeles også i hele kroppen, de fleste findes i fostrets celler efter fødslen begynder deres antal at falde. Nogle undersøgelser har antydet, at de har en væsentlig indflydelse på udviklingen og væksten af ​​embryonceller og danner forsøgsadfærd.

Det er bevist, at antallet af receptorer af den anden subtype kan stige med skade på blodkar og andre væv, hjertesvigt, hjerteanfald. Dette tillod os at antage at AT2 er involveret i celleregenerering og, i modsætning til AT1, fremmer apoptose (død af beskadigede celler).

På dette grundlag foreslog forskerne, at de virkninger, som angiotonin har gennem receptorer af den anden subtype, er direkte modsat sine virkninger på kroppen gennem AT1-receptorer. Som følge af AT2-stimulering forekommer vasodilation (udvidelse af arterierne i arterierne og andre blodkar), en stigning i hjertets muskelvægge er hæmmet. Virkningen af ​​disse receptorer på kroppen er kun på studietrinnet, hvorfor deres virkninger er blevet lidt undersøgt.

Reaktionen fra kroppen til receptorer af tredje type, som blev fundet på neuronernes vægge såvel som på AT4, som er lokaliseret på endotelceller, er også næsten ukendte og er ansvarlige for udvidelsen og genoprettelsen af ​​netværket af blodkar, vævstilvækst og helbredelse efter skader. Også receptorer af den fjerde underart blev fundet på neuronernes vægge, og ifølge antagelserne er de ansvarlige for kognitive funktioner.

Udviklingen af ​​forskere på det medicinske område

Som et resultat af års forskning i renin-angiotensinsystemet er der skabt mange lægemidler, der har til formål at målrette effekten på de enkelte dele af dette system. Forskere lægger særlig vægt på de negative virkninger på organismen af ​​de første subtype receptorer, som har stor indflydelse på udviklingen af ​​kardiovaskulære komplikationer og sætter opgaven med at udvikle lægemidler med det formål at blokere disse receptorer. Da det er blevet indlysende, at det på denne måde er muligt at behandle arteriel hypertension og forebygge kardiovaskulære komplikationer.

Under udvikling blev det klart, at angiotensinreceptorblokkere er mere effektive end angiotensinomdannende enzymhæmmere, da de virker i flere retninger på én gang og er i stand til at lække gennem blod-hjernebarrieren.

Det adskiller de centrale nervesystemer og kredsløbssystemet, der beskytter det nervøse væv fra blodbårne patogener, toksiner og immunsystemceller, som på grund af fejl identificerer hjernen som fremmedvæv. Det er også en barriere for nogle lægemidler, der tager sigte på at behandle nervesystemet (men det savner næringsstoffer og bioaktive elementer).

Angiotensinreceptorblokkere, der trænger ind i barrieren, nedsætter mediatorprocesserne, som forekommer i det sympatiske nervesystem. Som et resultat heraf hæmmer frigivelsen af ​​norepinephrin, og stimuleringen af ​​adrenalinreceptorer, som findes i vaskulær glatmuskel, reduceres. Dette fører til en stigning i blodkarernes lumen.

Desuden har hvert lægemiddel sine egne egenskaber, for eksempel er en sådan virkning på kroppen særligt udtalt i eprossartan, mens virkningerne af andre blokeringsmidler på sympatisk nervesystem er modstridende.

Med denne metode blokerer stofferne udviklingen af ​​de effekter, hormonet har på kroppen gennem de første subtype receptorer, hvilket forhindrer de negative virkninger af angiotonin på vaskulær tone, fremmer den omvendte udvikling af venstre ventrikulær hypertrofi og reducerer for højt blodtryk. Regelmæssig forlænget administration af inhibitorer forårsager et fald i hypertrofi af cardiomyocytter, proliferation af vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller mv.

Det skal også bemærkes, at alle angiotensinreceptorantagonister er kendetegnet ved en selektiv handling, der netop er rettet mod blokering af receptorer af den første subtype: de virker på dem tusindvis af gange mere end AT2. Desuden overstiger forskellen i påvirkning for losartan tusind gange, valsartan - tyve tusinde gange.

Med en øget koncentration af angiotensin, som ledsages af blokade af AT1-receptorer, begynder hormonets beskyttende egenskaber at manifestere sig. De udtrykkes i stimulering af receptorer af den anden subtype, hvilket fører til en stigning i blodkarernes lumen, nedsætter celleproliferation mv.

Også med en øget mængde af angiotensiner af den første og anden type dannes angiotonin- (1-7), som også har vasodilator og natriuretiske virkninger. Det påvirker kroppen gennem uidentificerede ATX-receptorer.

Typer af stoffer

Angiotensinreceptorantagonister deles sædvanligvis af kemisk sammensætning, farmakologiske egenskaber, bindingsmetode til receptoren. Hvis vi taler om den kemiske struktur, kan hæmmere opdeles i følgende typer:

  • biphenylderivater af tetrazol (losartan);
  • biphenyl netrazolovye forbindelser (telmisartan);
  • Ikke-biphenylnetrazolforbindelser (eprosartan).

Hvad angår farmakologisk aktivitet kan inhibitorer være aktive doseringsformer, som er karakteriseret ved farmakologisk aktivitet (valsartan). Eller være prodrugs, der aktiveres efter transformation i leveren (candesartan cilexetil). Nogle hæmmere indeholder aktive metabolitter (metaboliske produkter), hvis tilstedeværelse er kendetegnet ved en stærkere og mere varig virkning på kroppen.

Ved bindingsmekanismen er narkotika opdelt i dem, der reversibelt binder til receptorer (losartan, eprosartan), det vil sige i visse situationer, for eksempel når en forøgelse af mængden af ​​angitensin forekommer som reaktion på et fald i cirkulerende blod, kan inhibitorer forskydes fra bindingsstederne. Der er også sådanne stoffer, der binder til receptoren irreversibelt.

Funktioner af lægemiddelindtag

Patienten er ordineret angiotensinreceptorhæmmere i nærvær af hypertension i både svag og alvorlig form af sygdommen. Kombination med thiaziddiuretika er i stand til at øge blokkers effektivitet, og derfor er der udviklet lægemidler, der indeholder en kombination af disse lægemidler.

Antagonister af receptorer er ikke hurtigtvirkende stoffer, de påvirker kroppen smidigt, og efterhånden virker effekten i omkring en dag. Ved regelmæssig terapi kan en markant terapeutisk effekt ses efter to eller endog seks uger efter behandlingsstart. Du kan tage dem, uanset måltidet, til effektiv behandling nok en gang om dagen.

Narkotika har en god effekt på patienter, uanset køn og alder, herunder ældre patienter. Kroppen tolereres godt af alle typer af disse stoffer, hvilket gør det muligt at anvende dem til behandling af patienter med en allerede opdaget kardiovaskulær patologi.

AT1-receptorblokkere har kontraindikationer og advarsler. De er forbudt for personer med individuel intolerance over for stoffet, gravide kvinder og under amning: de kan forårsage patologiske forandringer i barnets krop, hvilket resulterer i hans død i livmoderen eller efter fødslen (dette blev etableret under forsøg på dyr). Du må heller ikke anbefale brugen af ​​disse stoffer til behandling af børn: For så vidt som stoffer er sikre for dem, er det endnu ikke bestemt.

Med forsigtighed ordinerer læger hæmmere til personer, der har nedsat volumen cirkulerende blod, eller test har vist en reduceret mængde natrium i blodet. Dette er normalt tilfældet med diuretisk behandling, hvis personen er på en saltfri kost med diarré. Med forsigtighed skal du bruge stoffet til aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Det er uønsket at tage medicin til personer, der er på hæmodialyse (en ekstern metode til at rense blodet i tilfælde af nyresvigt). Hvis behandling er foreskrevet på baggrund af en nyresygdom, er det nødvendigt at monitorere koncentrationen af ​​kalium og serum creptinin kontinuerligt. Lægemidlet er ineffektivt, hvis testene viste en øget mængde aldosteron i blodet.

Angiotensin 2 og blodtryksregulering

Angiotensin 2 er et protein, som initierer en stigning i blodtrykket.

Iskæmi i nyrecellerne samt en stigning i det sympatiske autonome nervesystems (ANS) tone initierer syntesen og sekretionen i juxta-blodet ved reninenzymets glomerulære nyreceller.

Renin i blodet splitter et andet angiotensinogenprotein (ATG) til dannelse af angiotensin 1-proteinet (AT1), der består af 10 aminosyrer (decapeptid).

Et andet blodenzym, APP (Angiotensin converting enzyme, Angiotensinconvertin enzyme (ACE), Lung Conversion Factor E) spalter to hale aminosyrer fra AT1 til dannelse af et 8 aminosyre protein (octapeptid) kaldet angiotensin 2 (AT2). Evnen til at danne angiotensin 2 fra AT1 har også andre enzymer - chymase, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser, men i mindre grad. Epifysen af ​​hjernen indeholder en stor mængde chymase, som konverterer AT1 til AT2. For det meste dannes angiotensin 2 ud fra angiotensin 1 under påvirkning af ACE. Dannelsen af ​​AT2 fra AT1c ved anvendelse af chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser kaldes en alternativ form for dannelse af AT2. ACE er til stede i blodet og i alle væv i kroppen, men ACE syntetiseres hovedsageligt i lungerne. ACE er en kininase, så det bryder ned kininer, som i kroppen har en vasodilatorvirkning.

Angiotensin 2 udøver sin virkning på kroppens celler gennem proteiner på overfladen af ​​celler, der kaldes angiotensinreceptorer (AT-receptorer). AT-receptorer er af forskellige typer: AT1-receptorer, AT2-receptorer, AT3-receptorer, AT4-receptorer og andre. AT2 har den højeste affinitet for AT1-receptorer. Derfor kommer AT2 først og fremmest i forbindelse med AT1-receptorer. Som resultat af denne forbindelse forekommer der processer, der fører til en stigning i blodtrykket (BP). Hvis niveauet af AT2 er højt, og der ikke er nogen gratis AT1-receptorer (ikke forbundet med AT2), binder AT2 til AT2-receptorer, hvortil den har en lavere affinitet. At forbinde AT2 til AT2-receptorer udløser modsatte processer, der fører til et fald i blodtrykket.

Angiotensin 2 (AT2) kombinerer med AT1 receptorer:

  1. Det har en meget stærk og langvarig vasokonstrictor effekt på karrene (op til flere timer), hvorved fartøjernes modstand øges, og derfor arterielt tryk (BP). Som et resultat, forbindelser med AT1 AT2-receptorer vaskulære celler udløst kemiske processer, der resulterer i kontraktion af glatte muskelceller i tunica media, indsnævret fartøjer (vaskulær spasme forekommer), den indre diameter af beholderen (lumen) aftager, modstanden af ​​fartøjet stiger. Ved en dosis på kun 0,001 mg AT2 kan det øge blodtrykket med mere end 50 mm Hg.
  2. Det initierer retention af natrium og vand i kroppen, hvilket øger volumenet af cirkulerende blod og dermed blodtrykket. Angiotensin 2 virker på adrenalkirtlernes glomerulære celler. Som et resultat af denne handling begynder cellerne i den glomerulære zone af binyrerne at syntetisere og frigive hormonet aldosteron (mineralocorticoid) i blodet. AT2 fremmer dannelsen af ​​aldosteron fra corticosteron gennem virkningen på aldosteronsyntetase. Aldosteron forbedrer reabsorptionen (absorptionen) af natrium og derfor vandet fra nyretubuli ind i blodet. Dette fører til:
    • til vandretention i kroppen og derfor til en forøgelse i mængden af ​​cirkulerende blod og den resulterende stigning i blodtryk;
    • en forsinkelse i natriumkroppen fører til, at natrium går ind i endotelcellerne, der dækker blodkarrene indefra. Forøgelse af koncentrationen af ​​natrium i cellen fører til en stigning i mængden af ​​vand i cellen. Endotelceller øges i volumen (svulme, "svulme"). Dette fører til en indsnævring af fartøjets lumen. Reduktion af fartøjets lumen øger dets modstand. En stigning i beholderresistens øger styrken af ​​hjerteslag. Derudover øger natriumretentionen - AT1-receptorens følsomhed til AT2. Dette accelererer og forbedrer vasokonstrictor effekten af ​​AT2. Alt dette fører til en samlet stigning i blodtrykket
  3. stimulerer cellerne i hypothalamus til at syntetisere og frigive i blodet af antidiuretisk hormon vasopressin og celler i adenohypofysen (anterior hypofyse) adrenokortikotrop hormon (ACTH). Vasopressin har:
    1. vasokonstriktiv virkning
    2. bevarer vand i kroppen, hvilket stiger som et resultat af udvidelsen af ​​den intercellulære porernes reabsorption (absorption) af vand fra nyretubuli ind i blodet. Dette fører til en stigning i cirkulerende blodvolumen;
    3. forbedrer vasokonstrictorvirkningen af ​​catecholaminer (adrenalin, norepinephrin) og angiotensin 2.

    ACTH stimulerer syntese af celler i strålezonen af ​​det kortikale lag af adrenal glucocorticoid: cortisol, cortison, corticosteron, 11-deoxycortisol, 11-dehydrocorticosteron. Cortisol har de største biologiske effekter. Cortisol har ikke en vasokonstrictor virkning, men den forbedrer den vasokonstriktive virkning af hormonerne adrenalin og noradrenalin, der syntetiseres af cellerne i den puchale zone af bindehinden i binyrerne.

  4. er en kininase, så det bryder ned kininer, som i kroppen har en vasodilator effekt.

Med en stigning i niveauet af angiotensin 2 kan der forekomme tørt mund i blodet.

Med langvarige stigninger i blod og AT2 væv:

  1. glatte muskelceller af blodkar i lang tid er i en tilstand af sammentrækning (sammentrækning). Som følge heraf udvikler hypertrofi (fortykkelse) af glatte muskelceller og overdreven dannelse af kollagenfibre - væggene af blodkar tykner, den indre diameter af blodkar falder. Således øger hypertrofien af ​​blodkarets muskulære lag, som har udviklet sig under den lange indflydelse på karrene af en overskydende mængde AT2 i blodet, perifermotstanden af ​​karrene og dermed blodtrykket;
  2. i lang tid er hjertet tvunget til at indgå kontrakt med større kraft for at pumpe mere blod og overvinde den større modstand af de spastiske kar. Dette fører først til udviklingen af ​​hypertrofi i hjertemusklen til at øge sin størrelse, en stigning i hjertet størrelse (større venstre ventrikel), og derefter er der udtømningen af ​​kardiale muskelceller (myocardiocytes), deres degeneration (myocardial), slutter deres død og erstatning med bindevæv (cardio ), hvilket i sidste ende fører til hjertesvigt;
  3. langvarig spasm af blodkar i kombination med hypertrofi i det muskulære lag af blodkar fører til forringelse af blodtilførslen til organer og væv. Nyrerne, hjernen, synet og hjertet lider primært af utilstrækkelig blodforsyning. Utilstrækkelig blodtilførsel til nyrerne i lang tid fører nyrerne til en degenerationstilstand (udmattelse), død og udskiftning med bindevæv (nephrosclerose, nyreinsynning), forringelse af nyrefunktionen (nyresvigt). Utilstrækkelig blodforsyning til hjernen fører til en forringelse af intellektuelle evner, hukommelse, sociabilitet, ydeevne, følelsesmæssige lidelser, søvnforstyrrelser, hovedpine, svimmelhed, en følelse af tinnitus, sensoriske lidelser og andre lidelser. Utilstrækkelig blodtilførsel til hjertet - til hjerte-kar-sygdom (angina, myokardieinfarkt). Utilstrækkelig blodtilførsel til nethinden - til progressiv synsvanskeligheder
  4. følsomheden af ​​cellerne i kroppen til insulin falder (insulinresistens af celler) - indledningen af ​​indtræden og progressionen af ​​type 2 diabetes. Insulinresistens fører til en stigning i insulin i blodet (hyperinsulinæmi). Langvarig hyperinsulinæmi forårsager en vedvarende stigning i blodtrykket - arteriel hypertension, da det resulterer i:
    • til natrium og vandretention i kroppen - en stigning i blodvolumenet i blodet, en stigning i vaskulær resistens, en stigning i styrken af ​​hjertesammentrækninger - en stigning i blodtrykket;
    • hypertrofi af vaskulære glatte muskelceller - en stigning i blodkarernes perifere modstand - en stigning i blodtrykket;
    • til det forøgede indhold af calciumioner inde i cellen - en stigning i blodkarernes perifere modstand - en stigning i blodtrykket;
    • at øge tonen i det sympatiske autonome nervesystem - en stigning i blodkarernes perifere modstand, en stigning i blodvolumenet i blodet, en stigning i styrken af ​​hjertesammentrækninger - en stigning i blodtrykket;

Angiotensin 2 undergår yderligere enzymatisk spaltning ved glutamylaminopeptidase til dannelse af Angiotensin 3, der består af 7 aminosyrer. Angiotensin 3 har en mindre vasokonstriktiv effekt end angiotensin 2, og evnen til at stimulere aldosteronsyntese er stærkere. Angiotensin 3 spaltes af enzymet argininaminopeptidase til angiotensin 4, der består af 6 aminosyrer.

Farmakologisk gruppe - Angiotensin II receptor antagonister (AT1-undertype)

Undergruppepræparater er udelukket. gøre det muligt for

beskrivelse

Angiotensin-II-receptorantagonister eller AT-blokkere1-receptorer - en af ​​de nye grupper af antihypertensive stoffer. Det kombinerer stoffer, der modulerer funktionen af ​​renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​blodtryk, patogenesen af ​​arteriel hypertension og kronisk hjertesvigt (CHF), såvel som en række andre sygdomme. Angiotensiner (fra angio - vaskulær og tensio - stress) - peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glycoprotein (alfa2-globulin) af blodplasma, syntetiseret i leveren. Under indflydelse af renin (et enzym dannet i nyrernes juxtaglomerulære apparatur) hydrolyseres et angiotensinogenpolypeptid, der ikke har trykaktivitet, til dannelse af angiotensin I, et biologisk inaktivt decapeptid, der let undergår yderligere transformationer. Under virkningen af ​​et angiotensinomdannende enzym (ACE) dannet i lungerne, omdannes angiotensin I til et octapeptid - angiotensin II, som er en højaktiv endogen trykforbindelse.

Angiotensin II er RAAS primære effektorpeptid. Det har en stærk vasokonstrictor effekt, øger rund næve, forårsager en hurtig stigning i blodtrykket. Derudover stimulerer det sekretionen af ​​aldosteron, og i høje koncentrationer øges udskillelsen af ​​antidiuretisk hormon (øget reabsorption af natrium og vand, hypervolemi) og forårsager sympatisk aktivering. Alle disse virkninger bidrager til udviklingen af ​​hypertension.

Angiotensin II metaboliseres hurtigt (halveringstid er 12 minutter) med deltagelse af aminopeptidase A med dannelsen af ​​angiotensin III og yderligere under påvirkning af aminopeptidasen N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produktionen af ​​aldosteron ved binyrerne, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV antages at være involveret i reguleringen af ​​hæmostase.

Det er kendt, at der ud over RAAS systemiske cirkulation, hvis aktivering fører til kortvarige virkninger (herunder såsom vasokonstriktion, forhøjet blodtryk, aldosteronsekretion), der er lokale (væv) RAAS i forskellige organer og væv, herunder i hjertet, nyrer, hjerne, blodkar. Øget aktivitet af væv RAAS forårsager langtidseffekter af angiotensin II, som manifesterer strukturelle og funktionelle ændringer i målorganer og fører til udvikling af sådanne patologiske processer som myokardisk hypertrofi, myofibrose, atherosklerotisk læsion af hjernens blodkar, nyreskade osv.

I øjeblikket er det blevet påvist, at hos mennesker, ud over den ACE-afhængige vej for omdannelse af angiotensin I til angiotensin II, er der alternative måder - med deltagelse af chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinlignende proteaser er glycoproteiner med en molekylvægt på ca. 30.000. Chymaser har en høj specificitet for angiotensin I. I forskellige organer og væv dominerer enten ACE-afhængige eller alternative måder at danne angiotensin II på. En hjerte serinprotease, dens DNA og mRNA blev således påvist i human myokardvæv. Samtidig er den største mængde af dette enzym indeholdt i myokardiet i venstre ventrikel, hvor chymasevejen tegner sig for mere end 80%. Chiamase-afhængig dannelse af angiotensin II er fremherskende i myokardieinterstitium, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-afhængig - i plasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen gennem reaktioner katalyseret af vævsplasminogenaktivator, tonin, cathepsin G osv.

Det antages, at aktiveringen af ​​alternative veje til dannelsen af ​​angiotensin II spiller en stor rolle i processerne ved kardiovaskulær remodeling.

De fysiologiske virkninger af angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på cellulært niveau gennem specifikke angiotensinreceptorer.

Til dato er der etableret eksistensen af ​​adskillige subtyper af angiotensinreceptorer: АТ1, AT2, AT3 og AT4 og andre

I mennesker er to subtyper af membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-receptorer associeret med G-protein blevet identificeret og mest undersøgt: AT-subtyper.1 og AT2.

AT1-receptorer er lokaliseret i forskellige organer og væv, hovedsagelig i glatte muskler i blodkarrene, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i nogle områder af hjernen.

De fleste af de fysiologiske virkninger af angiotensin II, herunder bivirkninger, medieres af AT1-receptorer:

- arteriel vasokonstriktion, herunder vasokonstriktion af renale glomerulære arterioler (især dem, der er udadvendte), en stigning i det hydrauliske tryk i renalglomeruli,

- øget reabsorption af natrium i de proximale nyretubuli,

- sekretion af aldosteron ved binyrens cortex,

- sekretion af vasopressin, endothelin-1,

- øget frigivelse af norepinephrin fra sympatiske nerveender, aktivering af det sympatiske adrenalsystem,

- proliferation af vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, cardiomyocythypertrofi, stimulering af vaskulære og hjerteomdannelsesprocesser.

Ved hypertension mod baggrunden for overdreven aktivering af RAAS, AT medieret1-receptorer, bidrager virkningerne af angiotensin II direkte eller indirekte til en stigning i blodtrykket. Desuden ledsages stimuleringen af ​​disse receptorer af den skadelige virkning af angiotensin II på det kardiovaskulære system, herunder udvikling af myocardial hypertrofi, arteriel vægtykkelse mv.

Virkninger af angiotensin II medieret af antistoffer2-receptorer er kun blevet opdaget i de seneste år.

Et stort antal AT2-receptorer fundet i fostrets væv (herunder i hjernen). I postnatale perioden er mængden af ​​AT2-receptorer i humane væv reduceres. Eksperimentelle undersøgelser, især hos mus, hvor genet kodende for AT blev forstyrret2-receptorer tyder på deres deltagelse i vækst- og modningsprocesserne, herunder proliferation og differentiering af celler, udvikling af embryonale væv og dannelse af sonderende adfærd.

AT2-receptorer findes i hjertet, blodkar, binyrerne, nyrer, nogle områder af hjernen, reproduktive organer, herunder i livmoderen, atrezirovanny follikler af æggestokkene, såvel som i hud sår. Det er vist at antallet af AT2-receptorer kan stige med vævsskade (herunder blodkar), myokardieinfarkt, hjertesvigt. Det antages, at disse receptorer kan være involveret i processerne af vævsregenerering og programmeret celledød (apoptose).

Nylige undersøgelser har vist, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II medieret af AT2-receptorer, den modsatte virkning forårsaget af excitationen af ​​at1-receptorer, og er relativt milde. AT stimulering2-receptorer ledsages af vasodilation, hæmning af cellevækst, herunder undertrykkelse af celleproliferation (endotheliale og glatte muskelceller i vaskulærvæg, fibroblaster osv.), inhibering af cardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rolle af angiotensin II receptorer af den anden type (AT2) hos mennesker og deres forhold til hjerte-kar-homeostase er i øjeblikket ikke fuldt ud forstået.

Meget selektive AT-antagonister blev syntetiseret2-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som anvendes i forsøgsundersøgelser af RAAS.

Andre angiotensinreceptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårligt forstået.

AT-subtyperne blev isoleret fra rotte-mesangiumcellekultur.1-receptorer - AT1a og AT1b, forskellige affiniteter for angiotensin II peptidagonister (disse subtyper blev ikke fundet hos mennesker). AT blev isoleret fra rotteplacenta.1c-receptor subtype, hvis fysiologiske rolle endnu ikke er klar.

AT3-receptorer med affinitet for angiotensin II er blevet fundet på neuronernes membraner, deres funktion er ukendt. AT4-receptorer fundet på endotelceller. Interaktion med disse receptorer stimulerer angiotensin IV frigivelsen fra endothelet af inhibitoren af ​​plasminogenaktivator type 1. AT4-receptoren findes også på membranerne i neuroner, inkl. i hypothalamus, formodentlig i hjernen, formidler de kognitive funktioner. Tropisk til AT4-ud over angiotensin IV har angiotensin III også receptorer.

Langtidsundersøgelser af RAAS afslørede ikke blot betydningen af ​​dette system i reguleringen af ​​homeostase, i udviklingen af ​​kardiovaskulær patologi og indflydelsen på målorganernes funktion, blandt hvilke hjerte, blodkar, nyrer og hjerne er vigtigst, men også medført dannelse af lægemidler målrettet handling på de individuelle links i RAAS.

Det videnskabelige grundlag for dannelsen af ​​stoffer, der virker ved at blokere angiotensinreceptorer, var undersøgelsen af ​​angiotensin II-hæmmere. Eksperimentelle studier viser, at antagonister af angiotensin II, i stand til at blokere dens produktion eller virkning og reducere således RAAS aktivitet er inhibitorer af angiotensinogen-inhibitorer, renininhibitorer eller ACE-aktivitet, antistoffer, angiotensinreceptorantagonister, herunder syntetisk ikke-peptidforbindelse, specifikke blokeringsantistoffer1-receptorer mv

Den første blokering af angiotensin II-receptorer, der blev indført i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse, der ligner struktur i forhold til angiotensin II. Saralazin blokerede pressorvirkningen af ​​angiotensin II og nedsatte tone i perifere fartøjer, reduceret plasma aldosteron, nedsat blodtryk. Imidlertid i midten af ​​70'erne. Erfaringerne med saralazina viste, at det har egenskaberne hos en partiel agonist og i nogle tilfælde giver en ringe forudsigelig virkning (i form af overdreven hypotension eller hypertension). Samtidig blev en god hypotensiv effekt manifesteret under forhold, der var forbundet med et højt niveau af renin, mens blodtrykket steg på baggrund af et lavt niveau af angiotensin II eller med en hurtig injektion. På grund af tilstedeværelsen af ​​agonistiske egenskaber såvel som på grund af syntesens kompleksitet og behovet for parenteral indgivelse modtog Saralazin ikke bred praktisk anvendelse.

I begyndelsen af ​​1990'erne blev den første ikke-peptidselektive AT-antagonist syntetiseret.1-receptor, effektiv når det tages oralt - losartan, som har fået praktisk anvendelse som et antihypertensivt middel.

I øjeblikket anvendes flere syntetiske ikke-peptidselektive antistoffer eller undergår kliniske forsøg i verdensmedicinsk praksis.1-blokkere - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoxomil, azilsartanmedoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan og tazosartan er endnu ikke registreret i Rusland).

Der er flere klassificeringer af angiotensin II receptorantagonister: ved kemisk struktur, farmakokinetiske egenskaber, receptorbindingsmekanisme mv.

Ifølge den kemiske struktur af ikke-peptidblokkere AT1-receptorer kan opdeles i 3 hovedgrupper:

- biphenyltetrazolderivater: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye forbindelser - telmisartan;

- Ikke-biphenylnetrazolforbindelser - eprosartan.

Ifølge tilstedeværelsen af ​​farmakologisk aktivitet er AT-blokkere1-receptorer er opdelt i aktive doseringsformer og prodrugs. Valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har således selv farmakologisk aktivitet, mens candesartankilexetil kun bliver aktiv efter metaboliske transformationer i leveren.

Derudover AT1-blokkere varierer afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af aktive metabolitter. Aktive metabolitter er tilgængelige i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolit af losartan - EXP-3174 en stærkere og længerevarende virkning end losartan (ved farmakologisk aktivitet overstiger EXP-3174 losartan med 10-40 gange).

Ifølge receptorbindingsmekanismen er AT-blokkere1-receptorer (såvel som deres aktive metabolitter) er opdelt i konkurrencedygtige og noncompetitive angiotensin II antagonister. Så, losartan og eprosartan er reversibelt bundet til AT.1-receptorer og er konkurrencedygtige antagonister (dvs. under visse betingelser, for eksempel med forøgede niveauer af angiotensin II som reaktion på et fald i BCC, kan forskydes fra bindingssteder), mens valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan og den aktive metabolit af losartan EXP -3174 virker som ikke-konkurrencedygtige antagonister og binder til receptorer irreversibelt.

Den farmakologiske virkning af denne gruppe af lægemidler skyldes eliminering af de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II, inkl. vasopressor-.

Det antages, at den antihypertensive virkning og andre farmakologiske virkninger af angiotensin II-receptorantagonister realiseres på flere måder (en direkte og flere medieret).

Den vigtigste virkningsmekanisme for lægemidler i denne gruppe er forbundet med AT-blokkaden1-receptorer. Alle er meget selektive antagonister af AT1-receptorer. Det er vist, at deres affinitet for AT1- overstiger den for AT2-tusind gange til receptorer: for losartan og eprosartan mere end 1000 gange telmisartan - mere end 3 tusind irbesartan - 8,5 tusind, aktiv metabolit af losartan EXP - 3174 og candesartan - 10.000, olmesartan - 12, 5 tusind, valsartan - 20 tusinde gange.

AT blokade1-receptorer interfererer med udviklingen af ​​virkningerne af angiotensin II medieret af disse receptorer, hvilket forhindrer den negative virkning af angiotensin II på vaskulær tone og ledsages af et fald i forhøjet blodtryk. Langsigtet brug af disse lægemidler fører til en svækkelse af de proliferative virkninger af angiotensin II i forhold til vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, et fald i cardiomyocythypertrofi mv.

Det vides at AT1-Receptorerne af det juxtaglomerulære apparat i nyrerne er involveret i reguleringen af ​​reninfrigivelse (ifølge princippet om negativ tilbagemelding). AT blokade1-receptorer forårsager en kompenserende forøgelse af renins aktivitet, øget produktion af angiotensin I, angiotensin II og andre.

Under forhold med højt indhold af angiotensin II på baggrund af AT-blokkering1-receptorer manifesterer beskyttelsesegenskaberne for dette peptid, realiseret ved stimulering af AT2-receptorer og udtrykt i vazodilataterii, nedsættelse af proliferative processer mv.

Derudover dannes angiotensin (1-7) på baggrund af et forhøjet niveau af angiotensiner I og II. Angiotensin (1-7) dannes ud fra angiotensin I under virkningen af ​​neutral endopeptidase og fra angiotensin II under virkningen af ​​prolyl endopeptidase og er et andet RAAS effector peptid, som har en vasodilaterende og natriuretisk virkning. Virkningerne af angiotensin (1-7) medieres gennem den såkaldte, endnu ikke identificerede ATx receptorer.

Nylige undersøgelser af endoteldysfunktion i arteriel hypertension antyder, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensinreceptorblokkere også kan associeres med modulering af endotelet og virkninger på produktionen af ​​nitrogenoxid (NO). De opnåede eksperimentelle data og resultaterne af individuelle kliniske undersøgelser er ret modstridende. Måske mod baggrunden for AT's blokade1-receptorer, forøger endothel-afhængig syntese og frigivelse af nitrogenoxid, som bidrager til vasodilation, reducerer blodpladeaggregering og reducerer celleproliferation.

Således er den specifikke blokade af AT1-receptor giver dig mulighed for at give en udtalt antihypertensiv og organisk beskyttende virkning. Mod blokaden af ​​AT1-receptorer hæmmede de negative virkninger af angiotensin II (og angiotensin III, som har affinitet for angiotensin II-receptorer) på kardiovaskulærsystemet, og sandsynligvis er dets beskyttende virkning manifesteret (ved at stimulere AT2-receptorer) og udvikler også effekten af ​​angiotensin (1-7) ved at stimulere ATx-receptorer. Alle disse virkninger bidrager til vasodilation og svækkelse af den proliferative effekt af angiotensin II i forhold til vaskulære og hjerteceller.

AT antagonister1-receptorer kan trænge ind i blod-hjernebarrieren og hæmme aktiviteten af ​​mediatorprocesser i det sympatiske nervesystem. Blokerende presynaptisk AT1-receptorer af sympatiske neuroner i centralnervesystemet, de hæmmer frigivelsen af ​​norepinephrin og reducerer stimuleringen af ​​de adrenerge receptorer af vaskulær glat muskel, hvilket fører til vasodilation. Eksperimentelle undersøgelser viser, at denne ekstra mekanisme for vasodilaterende virkning er mere karakteristisk for eprosartan. Data om virkningen af ​​losartan, irbesartan, valsartan og andre i det sympatiske nervesystem (som var manifesteret ved doser, der overstiger terapeutiske) er meget modstridende.

Alle AT-receptorblokkere1 Gør det gradvist, at den antihypertensiv effekt udvikles jævnt inden for få timer efter en enkeltdosis og varer op til 24 timer. Ved regelmæssig brug opnås der normalt en markant terapeutisk virkning i 2-4 uger (op til 6 uger) af behandlingen.

Funktionerne i farmakokinetikken for denne gruppe af lægemidler gør deres anvendelse praktisk til patienter. Disse lægemidler kan tages uanset måltidet. En enkeltdosis er tilstrækkelig til at sikre en god antihypertensiv effekt i løbet af dagen. De er lige effektive hos patienter af forskellig køn og alder, herunder patienter over 65 år.

Kliniske undersøgelser viser, at alle angiotensinreceptorblokkere har en høj antihypertensiv og udtalt organbeskyttelsesvirkning, god tolerabilitet. Dette tillader deres anvendelse sammen med andre antihypertensive stoffer til behandling af patienter med kardiovaskulær patologi.

Hovedindikationen til den kliniske anvendelse af angiotensin II-receptorblokkere er behandlingen af ​​arteriel hypertension med varierende sværhedsgrad. Monoterapi er mulig (ved mild arteriel hypertension) eller i kombination med andre antihypertensive stoffer (i moderate til svære former).

I øjeblikket er anbefalingerne fra WHO / MOG (International Society for Hypertension) præget af kombinationsbehandling. Den mest rationelle for angiotensin II receptor antagonister er deres kombination med thiazid diuretika. Tilføjelse af diuretikum i lave doser (for eksempel 12,5 mg hydrochlorthiazid) forbedrer effektiviteten af ​​terapi, hvilket bekræftes af resultaterne af randomiserede multicenterundersøgelser. Nye præparater, som omfatter kombinationen - Gizaar (losartan + hydrochlorthiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorthiazid) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorthiazid), Atacand Plus (Candesartan + hydrochlorthiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorthiazid), etc..

En række multicenterundersøgelser (ELITE, ELITE II, Val-HeFT osv.) Har vist effektiviteten af ​​anvendelsen af ​​visse AT-antagonister.1-receptorer til CHF. Resultaterne af disse undersøgelser er tvetydige, men generelt indikerer de en høj effektivitet og bedre tolerance (sammenlignet med ACE-hæmmere).

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske undersøgelser indikerer at AT-receptorblokkere1-subtyper forhindrer ikke kun processerne ved hjerte-kar-remodeling, men forårsager også den omvendte udvikling af venstre ventrikulær hypertrofi (LVH). Det blev især vist, at ved langvarig behandling med losartan viste patienterne en tendens til et fald i størrelsen af ​​venstre ventrikel i systol og diastol, en stigning i myokardial kontraktilitet. HLVH-regression blev noteret ved langvarig anvendelse af valsartan og eprosartan hos patienter med arteriel hypertension. Nogle AT-subtypereceptorblokkere1 Evnen til at forbedre nyrefunktionen blev fundet, inkl. med diabetisk nefropati samt indikatorer for central hæmodynamik i CHF. Hidtil er kliniske observationer vedrørende virkningen af ​​disse midler på målorganerne få, men forskning på dette område er aktivt ved at fortsætte.

Kontraindikationer til brug af angiotensinblokkere AT1-receptorer er individuel overfølsomhed, graviditet, amning.

De data, der opnås i forsøg på dyr, indikerer, at stoffer, som har en direkte effekt på RAAS'en, kan forårsage skader på fostret, fostrets død og den nyfødte. Særligt farligt er virkningen på fosteret i II og III trimesterne af graviditeten, fordi mulig udvikling af hypotension, hypoplasi af kraniet, anuria, nyresvigt og død i fosteret. Direkte indikationer på udviklingen af ​​sådanne defekter, når der tages AT-blokkere1-receptorer er fraværende, men midler fra denne gruppe bør ikke anvendes under graviditet, og når graviditet opdages under behandlingen, skal de seponeres.

Der er ingen oplysninger om AT-blokkers evne1-receptorer indtræder kvindernes modermælk. I dyreforsøg blev det dog fastslået, at de trænger ind i mælken hos lakterende rotter (i rottermælk er der signifikante koncentrationer af ikke kun stofferne selv, men også deres aktive metabolitter). I denne henseende er AT-blokkere1-receptorer anvendes ikke til lakterende kvinder, og hvis det er nødvendigt, stopper behandlingen til moderen amning.

Du bør afstå fra at bruge disse lægemidler i pædiatrisk praksis, da sikkerhed og virkning af deres anvendelse hos børn ikke er blevet bestemt.

Til terapi med AT-antagonister1 Angiotensinreceptorer har en række begrænsninger. Forsigtighed bør udvises hos patienter med nedsat BCC og / eller hyponatremi (med diuretisk behandling, begrænsning af saltindtagelse med diæt, diarré, opkastning) såvel som hos patienter, der gennemgår hæmodialyse, siden mulig udvikling af symptomatisk hypotension. En vurdering af risikofaktorforholdet er nødvendigt hos patienter med renovaskulær hypertension på grund af bilateral renal arterie stenose eller nyrearterie stenose af en enkelt nyre siden overdreven hæmning af RAAS i disse tilfælde øger risikoen for alvorlig hypotension og nyresvigt. Forsigtighed bør anvendes i aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På baggrund af nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at overvåge indholdet af kalium og serumkreatinin. Anbefales ikke til patienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfælde er de lægemidler, der undertrykker RAAS, ineffektive. Der er utilstrækkelige data om brug hos patienter med alvorlig leversygdom (for eksempel i cirrose).

Bivirkningerne ved at tage angiotensin II-receptorantagonister, som hidtil er rapporteret, er normalt dårligt udtrykt, forbigående og beriger sjældent til behandling. Den kumulative forekomst af bivirkninger er sammenlignelig med placebo, som bekræftet af resultaterne af placebokontrollerede undersøgelser. De hyppigste bivirkninger er hovedpine, svimmelhed, generel svaghed osv. Angiotensinreceptorantagonister påvirker ikke metabolisme af bradykinin, substans P, andre peptider og forårsager derfor ikke tør hoste, der ofte forekommer ved behandling af ACE-hæmmere.

Når der tages lægemidler fra denne gruppe, er der ingen virkning af hypotension af den første dosis, som forekommer, når der tages ACE-hæmmere, og den pludselige aflysning ledsages ikke af udviklingen af ​​ricochethypertension.

Resultaterne af multicenter placebokontrollerede undersøgelser viser høj effektivitet og god tolerabilitet for AT-antagonister.1-angiotensin II receptorer. Men mens deres anvendelse er begrænset af manglende data om ansøgningernes langsigtede virkninger. Ifølge WHO / MOG-eksperter er deres anvendelse til behandling af arteriel hypertension tilrådelig i tilfælde af intolerance over for ACE-hæmmere, især hvis der er indikeret en hostesag forårsaget af ACE-hæmmere.

I øjeblikket foregår der talrige kliniske forsøg, herunder og multicentre, der er afsat til undersøgelsen af ​​effektiviteten og sikkerheden ved anvendelsen af ​​angiotensin II-receptorantagonister, deres virkninger på dødelighed, varighed og livskvalitet hos patienter og sammenlignet med antihypertensive og andre lægemidler til behandling af hypertension, kronisk hjertesvigt, aterosklerose osv.

Yderligere Artikler Om Skjoldbruskkirtlen

Del hvem der står over for dette.
Er ikke autoimmune sygdomme en kontraindikation?
Hvem satte sig op med en lignende sygdom?
Tag rod? Konsekvenserne?

Angiotensin (græsk. Angeion - fartøj + lat. Tensio - spænding) er et biologisk aktivt oligopeptid, som øger blodtrykket i kroppen produceres det fra serum α2-globulin under påvirkning af renin renin.

Prolactin er et peptidhormon, der produceres af acidofile celler i den forreste del af hypofysen under hypothalamus kontrol.Det deltager i mange fysiologiske processer, der forekommer i menneskekroppen.