Vigtigste / Test

Tabletter Nycomed Tyrosol - tilbagekaldelse

Udgivet i tidsskriftet:

N.A. Petunina, MD, professor i Moscow Medical Academy IM Sechenov

Det er kendt, at behandlingen af ​​autoimmune sygdomme til denne dag er et uløst problem. Dette gælder fuldt ud for gruppen af ​​endokrine sygdomme af autoimmun natur. Disse omfatter type 1 diabetes mellitus, Addison's sygdom, autoimmun thyroiditis, diffus giftig goiter.

Det er kendt, at der i øjeblikket er tre hovedmetoder til behandling af diffus toksisk goiter. Denne konservative terapi, kirurgisk behandling og behandling med radioaktivt iod (2, 4). Da ingen af ​​disse metoder er patogenetiske, er holdningen over for dem af endokrinologer i forskellige lande i verden ikke den samme (26, 48). Dette skyldes stort set, at ingen af ​​behandlingsmetoderne garanterer et potentielt ideelt resultat - bevarelse af euthyroid-status.

Hovedproblemet ved den konservative behandling af diffus toksisk goiter er den høje gentagelseshastighed efter ophør af behandlingen og de objektive vanskeligheder i deres forudsigelse (45). Hyppigheden af ​​remissioner efter 1-2 år med thio-namidterapi varierer fra 13 til 80%, og ifølge USA er den 20-30%. Meng, W. et al. (36) rapporterer forekomsten af ​​tilbagefald efter behandling med thyreostatika hos 53-54% af patienterne (observationsperiode efter behandling er 1 år), Lucas et al. med fem års opfølgning rapporteres 60-67% af tilfældene med remission af thyrotoksikose (34). Det laveste antal gentagelser med langvarig observation fører Volpe et al. - 35% (51), blev de mest pessimistiske resultater opnået ved Chiovato L., Pinchera A. -70-80% gentagelse (21). En ret optimistisk prognose er givet i en af ​​anmeldelser fra Weetman A.P. (12). Han påpeger, at 40-50% af patienterne udvikler langvarig remission af sygdommen et år efter at have nået thyreostatika af euthyroidisme, hvilket hos 30-40% af patienterne varer i 10 år eller mere.

I Moskva befolkningen, ifølge en retrospektiv analyse af Department of Endocrinology af Moscow Medical Academy. IM Sechenov (afdelingsleder er I. Dedov), tilbagefald af thyrotoksikose er 63%, vedvarende euthyroidisme opnås hos 35% af patienterne og spontan hypothyroidisme hos 2% af patienterne (8). Samtidig blev det påvist, at ved gentagne forsøg på at administrere thyreostatiske lægemidler, nedsættes retentionsretentionen gradvis. Således havde 78% af patienterne en stabil remission efter det første forsøg på konservativ behandling, 14% efter den anden, 5,5% efter den tredje og kun 2,5% efter det fjerde forsøg (9, 11). På baggrund af de opnåede resultater konkluderer forfatterne af arbejdet, at det ikke er tilrådeligt at genudnævne thyreostatika: chancen for at opnå stabil remission er meget lille.

Det antages, at hyppigheden af ​​remission afhænger af det indledende niveau af iodindtag, men dette spørgsmål forbliver diskutabelt (54). Det er også uklart, om remission er relateret til at tage thionamider, eller om det blot afspejler sygdommens naturlige forløb med spontane immunologiske remissioner. Ved behandling af hyperthyroidisme med propranol alene var frekvensen af ​​remissioner således 31%, det var således ikke meget forskellig fra det, når der blev anvendt thionamider i USA. Forfatterne konkluderer, at dette kan være tegn til udvikling af spontane immunologiske remissioner ved behandling med thionamider.

Samtidig er det kendt, at der er en hypotese om immunrepressionseffekten af ​​thyreostatiske lægemidler (38). Weetman A.P. associerer effektiviteten af ​​antithyroid lægemidler ikke kun med blokaden af ​​thyroperoxid, men også indflydelsen på autoimmune processer i skjoldbruskkirtlen (55, 56). I de senere år har der været rapporter om, at antithyroid-lægemidler inhiberer dannelsen af ​​frie radikaler på antigenpræsenterende celler og dermed reducerer aktiviteten af ​​immunforløbet. Både methimazol og propylthiouracil hæmmer frigivelsen af ​​prostaglandin E7, og1-interleukin og interleukin-6 fra thyroidceller. Et fald i indholdet af inflammatoriske mediatorer antages at reducere lymfatisk infiltration af skjoldbruskkirtlen og den efterfølgende dannelse af antithyroid-antistoffer, herunder skjoldbruskkirtelstimulerende antistoffer (1, 2, 3). Men synspunkter fra eksperter om dette spørgsmål er kontroversielle.

Resultaterne af den europæiske multicenterundersøgelse af effekten af ​​forskellige doser methymazol udført i 1993 er interessante, hvor 509 patienter med diffus toksisk goiter deltog. Effektiviteten af ​​små doser methimazol (10-20 mg) og relativt højere (40 mg / dag) blev sammenlignet. Tilbagefaldshastigheden af ​​diffus toksisk goiter i de to grupper, som blev registreret i 12 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen, var den samme. Reinwein D. et al. Udtalte, at de opnåede resultater ikke er i overensstemmelse med hypotesen om den immunsuppressive virkning af thyreostatiske lægemidler (40). Samtidig rapporterede forskere, at chancen for at opretholde remission afhænger af den anvendte dosis af thyreostatika. Så i de tilfælde, hvor dosis på 60 mg thiamazol blev anvendt, forblev 75% af patienterne i efterfølgende langvarig remission med en dosis på 15 mg - kun 42%.

Taler om bevarelse sandsynlighed remission efter konservativ behandling, de fleste forfattere (5, 39) angiver betydningen af ​​sådanne aspekter som mængden af ​​daglig dosis, varighed af modtagelsen statikov streg-og blend dem med levoti-Roxin. Som nævnt ovenfor er de forskellige eksperters opfattelser modstridende hvad angår virkningen af ​​den daglige dosis på opretholdelsen af ​​remission af thyrotoksikose. Mange forskere peger på fraværet af signifikante forskelle i effekten af ​​høje og lave doser (6, 35, 40), selvom Bromberg N., Romaldini J.H. et al. Det vurderes, at brugen af ​​højere vedligeholdelsesdoser af thionamider er mere effektiv (42).

Med hensyn til varigheden af ​​thyreostatika er de fleste forskeres mening den samme. Medikamentbehandling i 12-18 måneder har den fordel i den forstand, at hyppigheden af ​​gentagelse af thyrotoksikose er mindre end under behandling i mindre end 12 måneder efter at den er blevet afbrudt. Når man studerer litteraturen om virkningen af ​​skjoldbruskkirtelbehandling på resultatet af konservativ behandling, observeres følgende tilgang til undersøgelsen af ​​dette problem: normalt i to grupper af patienter, der fik en fast dosis methimazol, en af ​​dem er i lang tid, den anden er kort. Efter en vis tidsperiode udføres en kvantitativ sammenligning af tilbagefald - remissioner. Så Allanic H. Et al. (18) udførte en lignende randomiseret undersøgelse, rapporterede 78% af tilfælde af gentagelse af thyrotoksikose hos patienter, der tog thionamider i 6 måneder, og 38% fik behandling i 18 måneder. Effektiviteten af ​​et længere indtag af thyreostatika bekræftes af andre forfatteres arbejde (23, 37, 44). Det er kendt, at der under hensyntagen til dette i børns praksis anvendes længere kurser af thionamidbehandling - op til 3-4 år og i mangel af immunologisk remission og længere (13 ). Lippe B.M. (33) rapporterer, at 2 år efter starten af ​​thionamidbehandling er remission observeret i 25% af tilfældene og efter 11 år - allerede i 75%. Douglas S. et al. (26) mener, at hvis patienter har et deprimeret niveau af TSH på baggrund af langvarig thionamidbehandling, og de nægter radikale behandlingsmetoder, er det ikke nødvendigt at afbryde konservativ terapi, på trods af varigheden af ​​den tidligere behandling. Et lignende synspunkt er Volpe R. (50). I tilfælde af en påstået alvorlig defekt kan man ikke regne med immunologisk remission uanset varigheden af ​​brugen af ​​antithyroid-lægemiddelbehandling. Disse patienter har lave chancer for spontan remission, og de har brug for iatrogen ødelæggelse af skjoldbruskkirtlen.

En undersøgelse i Brasilien er dedikeret til at vurdere bevarelsen af ​​remission afhængig af kombinationen af ​​thyreostatika med le-viroxin. (41). Hyppigheden af ​​remission hos patienter, der fik høje doser thionamider (for at forhindre symptomer på hypothyroidisme kombineret med levothyroxin) var 75%, og dem, der fik monoterapi med thionamider i små doser - 42%. Forfatterne af dette arbejde konkluderede, at den høje effekt af høje doser. Resultaterne af en europæisk undersøgelse tvivler imidlertid på denne konklusion. I modsætning til den brasilianske undersøgelse modtog alle patienter levo-thyroxin samtidigt med thionmids (40). Hyppigheden af ​​remission blandt patienter, der fik methimazol i en daglig dosis på 10 eller 40 mg, var nøjagtig den samme. Det kan således ikke udelukkes, at årsagen til de hyppigere tilbagemeldinger, som brasilianske forfattere har observeret blandt patienter, der får høje doser thionamider, er samtidig brug af levothyroxin.

Undersøgelser af Hashizume K. et al. (30), der blev udført i Japan i begyndelsen af ​​90'erne af det sidste århundrede, tiltrak tyreoidologernes opmærksomhed. I en af ​​dem fik patienter med diffus toksisk goiter de første 6 måneder methimazol i en daglig dosis på 30 mg. Derefter blev de opdelt i to grupper: Patienter fra den første gruppe fik daglig 10 mg methimazol og 100 μg le-vothyroxin, og patienter i den anden gruppe fik methimazol og placebo. Behandlingen varede i et år. Derefter blev methimazol seponeret, og levothyroxin eller placebo fortsatte i yderligere 3 år. I denne periode blev iagttagelsen af ​​diffust toksisk goiter kun hos en patient (1,7%) hos patienter, der fik thyroxin, hvorimod i en gruppe patienter, der fik placebo, et tilbagefald af diffus toksisk goiter observeret hos 34,7% (17 personer) de syge. I et andet studie reducerede behandlingen med levothyroxin efter meta-timol under graviditeten markant reduktionen af ​​post-partum thyrotoksicose (4). Indtil slutningen er den mekanisme, hvormed hjælp af levothyroxin er implementeret til opretholdelse af remission af diffus toksisk goiter, ukendt. I den første undersøgelse var effekten forbundet med et lavere niveau af TSH, men i den anden var der ingen forskel i niveauerne af TSH i test- og kontrolgrupperne. Tilbage i 1970 blev W.Alexander og medforfattere (17) ordineret til patienter med thyrotoksikose efter at have taget triiodothyroinin og viste ikke forskelle i hyppigheden af ​​tilbagefald. I flere offentliggjorte studier af de seneste år var det heller ikke muligt at bekræfte dataene fra brasilianske og japanske forfattere på den højere frekvens af remissioner i kombinationsbehandling af thyrotoksicose (26, 47). Ifølge de græske forfattere reducerede den yderligere anvendelse af levothyroxin ikke kun, men tværtimod øgede hyppigheden af ​​tilbagefald, selv på baggrund af et lavt antal antistoffer mod TSH-receptoren (48). I undersøgelser udført på Moskva befolkningen, G.A. Melnichenko et al. (9, 10) blev der ikke påvist nogen signifikant virkning af levothyroxin på den immunosuppressive virkning af thionamider. Andelen af ​​tilbagefald i gruppen, der modtog og ikke modtog levothyroxin, var henholdsvis 67,92 og 78,56%. Mulige årsager til inkonsistensen af ​​data om virkningerne af levothyroxin blev set ved høj iodindtagelse i Japan, andre etniske forskelle, ulige behandlingsregimer og forskellige udformninger af selve undersøgelserne.

Meget omfattende litteratur er afsat til mulige markører for permanent remission i thyreostatisk behandling. Det menes at tilstedeværelsen af ​​en stor goiter og udviklingen af ​​præference sekretion af T3 forårsager en dårlig prognose af sygdommen. Winsa B. Dahlberg P.A. (58) Head FJ (31) og andre forfattere rapporterer, at risikoen for tilbagefald med konservativ behandling er højere hos unge med store goiter størrelser, i første omgang høje niveauer af skjoldbruskkirtelhormoner, i forbindelse med HLA-DR3 og drw3, høje niveauer af skjoldbruskkirtelstimulerende antistoffer under behandling. Weetman A.P. påpeger den mulige rolle genetiske faktorer i løbet af DTZ, herunder dem, der ikke er forbundet med HLA. (12, 54). Nogle andre prognostiske faktorer kaldes forfattere, hvis opfattelse er, at sygdommens prognose er gunstig hos patienter med ukompliceret thyrotoksicose, i første omgang høje niveauer af antistoffer mod thyroperoxidase og hos patienter, hvis skjoldbruskkirtlen er nedsat på baggrund af konservativ terapi (25, 27). En række forskere finder ikke den prognostiske betydning af niveauet af antistoffer mod thyroglobulin og thyroperoxidase (14, 16, 19, 20, 22, 28). Høj T-forhold3 til t4 (mere end 20) påpeger nogle forfattere som et ugunstigt prognostisk tegn (26, 48), men på samme tid har ikke alle dem fundet denne afhængighed.

De fleste forskere for at overvåge effektiviteten af ​​behandlingen foreslår at anvende definitionen af ​​tyroid-stimulerende antistoffer (20, 30, 32, 57) og resultaterne af testen med undertrykkelse af T-sekretion.3 (31). Det har vist sig, at hos personer med positive T-testresultater3 risikoen for tilbagefald er 50% lavere end hos personer med negative resultater af denne test. Hedley A.J. et al. i 1989 viste det sig, at 79% af patienterne i en negativ test med triiodothyronin gav tilbagefald af thyrotoksikose og 72% i første observationsår. Med en positiv test med T3 tilbagefald blev kun observeret hos 26-44% af patienterne, og i det første observationsår var procentdelen af ​​tilbagefald signifikant lavere - 30%. Det blev ligeledes foreslået at evaluere immunologisk remission ved hjælp af en prøve med thyroliberin, manglen på en tilsvarende stigning i TTG og T 3 efter behandling med thionamid-mi, et dårligt prognostisk tegn (156). Foruden de ovennævnte er der mange forfattere (15, 18, 43, 46), der relaterer til tilbagekomere af tilbagefald: subnormale TSH-niveauer i serum, en "flad" responskurve for TSH til TRH administration, høje thyroglobulinniveauer med samtidig anvendelse af L-T4, høj absorption af radioaktivt jod med samtidig brug med L-T4, hypoechogenicitet af skjoldbruskkirtlen med ultralyd, HLA-D3 allel DQA24. På spørgsmålet om, at ingen af ​​de noterede markører i sig selv er så præcise, at det kan anbefales i praksis, er de fleste af forfatterne enige om (12). Efter vores opfattelse kan kun en gruppe faktorer, der har en enkelt retning - risikoen for at udvikle thyrotoksikose - anvendes i en bestemt patient i valg af taktik i ledelsen.

Douglas S. (26) mener, at gentagelse af thyrotoksicose normalt manifesteres af en stigning i koncentrationen af ​​T3 eller et fald i niveauet af TSH i blodplasmaet. Hvis patienten opretholder en euthyroid tilstand i 6 måneder efter seponering af thionamider, kan det antages, at remission vil fortsætte. Senere tilbagefald, ifølge Douglas S., (26) findes kun hos 8-10% af sådanne patienter. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af Melnichenko G.A. et al. (9, 10): 84% af tilbagefald forekom inden for et år, 12% - fra 1 til 5 år, 4% - i mere end 5 år.

Mulige remissionsmekanismer hos patienter med diffus toksisk goiter kan opdeles i tre muligheder:

1. På grund af nedsat produktion af skjoldbruskkirtelstimulerende antistoffer
2. Autoimmun ødelæggelse af skjoldbruskkirtlen på grund af forøgede niveauer af antistoffer mod skjoldbruskkirtlenperoxidase og udtalt lymfoidinfiltration;
3. Udseendet af antistoffer, der blokerer receptoren TSH.

Volpe R. (52) mener, at den første version af remission kun kan observeres hos patienter med relativt mild nedsat immunoregulering. I de to sidstnævnte tilfælde synes det at være en kombination af DTZ med autoimmun thyroiditis, og det sandsynlige resultat af disse mekanismer er udviklingen af ​​spontan hypothyroidisme. Ifølge litteraturen (4, 12, 26, 49) er antallet af sådanne patienter 3-5%. Med udviklingen af ​​den tredje variant observeres fluktuationer fra hyper- til hypothyroidisme afhængigt af forekomsten af ​​titere af stimulerende eller blokerende immunoglobuliner.

En af mulighederne for at opnå immunologisk remission ifølge Volpe R. (50) er ødelæggelsen af ​​en tilstrækkelig mængde af en thyroid parenchyma for at forhindre gentagelse under behandling af I 131 eller thyroidektomi.

Terapi med radioaktivt iod anvendes i vid udstrækning i USA og Vesteuropa, er en temmelig simpel, effektiv og mest økonomisk metode til behandling af diffus toksisk goiter (8, 29). Med en forståelse af sikkerheden ved radioiodinbehandling og dens voksende anerkendelse af at være syg, ifølge Wartofsky L. (53), går kirurgi som en metode til radikal behandling af diffus toksisk goiter tab af popularitet. Dette gælder især for USA, hvor en operation anbefales af højst 1% af amerikanske thyreoideologer. Under disse forhold er det efter vores mening at tale om afvisningen af ​​den kirurgiske behandlingsmetode dog i det mindste for tidligt og muligvis urealistisk. Dette skyldes en række årsager. For det første er antallet af patienter, der modtager radioaktiv jodbehandling i vores land, ekstremt lille (8). Dette skyldes både objektiv (manglende medicinske institutioner, der giver behandling 131) og subjektiv (forsigtig holdning hos både patienter og læger, et stort antal kontraindikationer) faktorer. For det andet tvivler ingen på, at en stor goiter (siden radioiodinbehandling i sådanne tilfælde kan kræve gentagen administration af en isotop over flere måneder eller år, samt risikoen for at udvikle thyroiditis med en yderligere stigning i skjoldbruskkirtlen) "Noden er en indikation for kirurgisk behandling (7). I betragtning af data fra forskellige forfattere blev der i tilfælde af histologisk undersøgelse ledsaget af diffus giftig goiter i 4.3-5.8% af tilfældene, når der anvendes radioaktivt iod som en behandlingsmetode, kan sådanne tilfælde savnes. For det tredje er det eneste mulige alternativ til gravide kvinder med ineffektiv thyreostatisk behandling også operation. Og endelig er den nuværende udtalelse om hypothyroidisme som en harmløs og let aftagelig konsekvens af radikale behandlingsmetoder underkastet en kritisk revurdering. En nylig opfølgende undersøgelse viste, at blandt patienter, der fik radioiodinbehandling på grund af thyrotoksikose, steg dødeligheden fra hjerte-kar-sygdomme og osteoporose med 13%, hvilket muligvis skyldes utilstrækkelig erstatningsterapi for hypothyroidisme. En mindre, men kronisk overdosis af thyreoideahormonmedicin, uden at være ledsaget af klassiske kliniske symptomer, forårsager myokardial hypertrofi, atrieflimren og tromboembolisme. På den anden side øger en utilstrækkelig dosis af skjoldbruskkirtelhormoner og subklinisk hypothyroidisme, der kun manifesteres af lidt forhøjede niveauer af TSH, også signifikant risikoen for kardiovaskulær død.

I vores land er fordelen traditionelt givet til lægemiddelbehandling. Ideelt set bør terapi for thyrotoksikose eliminere årsagen, men det er ikke muligt med DTZ, da metoder til korrigering af immunforstyrrelser, især hyperproduktion af antistoffer mod TSH-receptoren, endnu ikke er blevet udviklet.

I øjeblikket er hovedgruppen af ​​lægemidler, der anvendes til behandling af hypertyreose i DTZ, thionamider: methyl-sol, carbimazol, propylthiouracil. Deres virkningsmekanisme er, at de, når de går ind i skjoldbruskkirtlen, hæmmer virkningen af ​​skjoldbruskkirtlenperoxidase, hæmmer iodoxidation, thyroglobulinjodination og kondensation af iodotyrosiner. Som følge heraf stoppes thyroidhormon syntese, og thyrotoksikose stoppes.

Som nævnt ovenfor er der en hypotese, at thionamider påvirker de immunologiske ændringer, der udvikles under DTZ. Især antages det, at de påvirker aktiviteten og antallet af nogle lymfocytpopulationer, reducerer thyroglobulins immunogenicitet ved at reducere dets iodisering, reducere produktionen af ​​prostaglandiner E2, IL-1, IL-6 og varmchok proteinproduktion af thyrocytter.

Siden i kroppen bliver carbima-as næsten helt til methimazol, er deres virkninger de samme. Propylthiouracil har en yderligere virkning, der hæmmer omdannelsen af ​​T4 i t3 i perifere væv. På trods af denne fordel normaliserer methimazol normalt niveau T hurtigere.4 og t3 i serum. Dette kan være forbundet med en mere udtalt aktivitet af methimazol og med en længere varighed af dets virkning. Erhvervsskoler har en kortere aktionsperiode, hvilket kræver tilsvarende hyppigere administration af lægemidlet. Da thionamider ikke blokerer jodidtransport og ikke hæmmer frigivelsen af ​​hormoner fra deres depot i skjoldbruskkirtlen, tager kompensation for tyrotoksikose tid og i de fleste tilfælde tager det fra 2 til 6 uger.

Samtidig med at værdsætte den kliniske og patologiske effekt af Tiamazol som det primære lægemiddel, der er anvendt samtidig, er det ekstremt vigtigt at påpege forekomsten af ​​bivirkninger, der opstår under langvarig behandling af diffus toksisk goiter. Tung, men ret sjælden (

Yderligere Artikler Om Skjoldbruskkirtlen

Synonymer: Androstenedion, AndrostenedionVidenskabelig redaktør: M. Merkusheva, PSPbGMU dem. Acad. Pavlova, medicinsk virksomhed, korrekturlæser M. Mazur, KSMU dem. S. I. Georgievsky, terapeut.

For effektiv behandling af de fleste sygdomme udover at tage medicin, skal du ændre din kost: når gigt i mad er puriner begrænset, nephritis kræver mangel på salt, og mavesår kræver renede fødevarer.

Thyroglobulinantistoffer kaldes specifikke immunoglobuliner, som er markører for autoimmune sygdomme. Deres øgede mængde i blodet indikerer forekomsten af ​​problemer i skjoldbruskkirtlen.