Vigtigste / Hypofyse

Itsenko-Cushing sygdom - hvad er det? Symptomer og behandling

Itsenko Cushings sygdom er en neuroendokrin patologi af ofte uklar etiologi. Sygdommen er karakteriseret ved overdreven produktion af kortikosteroidhormoner, som regulerer alle metaboliske processer i kroppen.

Syndromet udvikler sig på grund af nedsat funktion af hypothalamus, thalamus og retikulær dannelse, som naturligt forårsager ændringer i hypofysen, det producerer for meget adrenocorticotropisk hormon (ACTH), som udløser produktionen af ​​kortikosteroider i binyren.

Hvad er det?

Itsenko-Cushings sygdom er en neuroendokrin sygdom præget af øget produktion af binyrebarkhormoner, som skyldes for høj sekretion af ACTH ved celler i hyperplastisk eller tumorhypofysevæv (i 90% af mikroadenomen).

årsager til

Årsagerne til sygdommen er ikke helt definerede. Man kan kun sige, at ifølge statistikker lider patienter med Itsenko Cushing af en historie med blå mærker, hovedskader, hjernerystelser, encefalitis, betændelse i hjernen og andre skader på hovedet, hjerne og rygmarv, CNS, fødsel.

  1. Nylige undersøgelser har fundet ud af, at sygdommen ofte er forbundet med hypofyse adenom, andre tumorer (binyrerne, undertiden lunge, bugspytkirtelkræft, bronchial adenom, onkologi i testiklerne, æggestokke).
  2. Denne neuroendokrine patologi kan udløses ved at tage høje doser af steroidhormoner ved behandling af arthritis eller astma. Derfor kan du ikke bruge lange doser af "hydrocortison", "methylprednisolon" og lignende hormonholdige lægemidler i lang tid.
  3. Ikke den sidste faktor i udviklingen af ​​sygdommen er en genetisk prædisponering.

Sommetider kan sygdommen provokere alkoholisme, nogle leverpatologier.

Symptomer på Itsenko-Cushings sygdom

En person med Itsenko-Cushing-sygdommen erhverver gradvis et ret specifikt udseende - et måneformet rødt ansigt, en kropulent krop med tynde lemmer (se billede).

Strækmærker vises på maven på grund af fedme. Friktionsstederne (albuer og nakke) og hudfolder på grund af forøget pigmentering bliver mørkere end resten af ​​huden. Sygdommen reducerer immuniteten væsentligt, hvoraf ca. 50% af patienterne dør af infektionssygdomme. På baggrund af Itsenko-Cushings sygdom udvikles alvorlige psykiske lidelser ganske ofte.

De vigtigste symptomer på Cushings sygdom er:

  1. Ansigtet bliver "måneformet";
  2. Blodtryk stiger (hypertension);
  3. Knogletæthedsfald (osteoporose);
  4. Blodsukker stiger (hyperglykæmi);
  5. Der er øget fedtaflejring i områderne af maven, skulderbælten, halsen og ansigtet;
  6. Som et resultat af muskeldystrofi er lemmerne tyndere;
  7. Muskel svaghed vises;
  8. Et særskilt venøst ​​mønster vises på lemmerne og brystet;
  9. Hos kvinder er manmønster hårdhed mulig.

Sygdomsforløbet kan være progressivt (symptomer udvikler sig over en periode på seks til tolv måneder) og torpid (en gradvis stigning i symptomer over en periode på tre til ti år).

Former for det kliniske kursus

Sværhedsgraden af ​​Itenko-Cushing-sygdommen kan være mild, moderat eller alvorlig.

  1. En mild grad af sygdommen ledsages af milde symptomer: menstruationsfunktionen kan opretholdes, osteoporose er undertiden fraværende.
  2. Med moderat sværhedsgrad af Itsenko-Cushings sygdom udtages symptomerne, men komplikationer udvikler sig ikke.
  3. En alvorlig form af sygdommen er karakteriseret ved udvikling af komplikationer: muskelatrofi, hypokalæmi, hypertensive nyre, alvorlige psykiske lidelser mv.

Ifølge udviklingsgraden af ​​patologiske ændringer skelnes der mellem progressiv og torpid kurs af Itsenko-Cushings sygdom. Et progressivt kursus karakteriseres af en hurtig (inden for 6-12 måneder) stigning i symptomer og komplikationer af sygdommen; Med torpidforløb dannes patologiske ændringer gradvis over en periode på 3-10 år.

diagnostik

Diagnose af Itsenko Cushing syndrom er en kompleks og ansvarlig proces, hvor nøjagtigheden og aktualiteten afhænger af en persons liv og sundhed. Det omfatter:

  • urin og blodprøver for at bestemme cortisolniveauer og ACTH-koncentrationer;
  • CT, MR i peritoneum;
  • ultralyd;
  • røntgen af ​​rygsøjlen;
  • biokemisk undersøgelse, prøver med dexamethason, corticoliberin, ACTH for at afklare lokaliseringen af ​​patologi i kroppen.

Ved undersøgelse og undersøgelse af en patient er det meget vigtigt at udelukke alle andre mulige sygdomme, inden der foretages en endelig diagnose.

Behandling af Cushings sygdom

Når den sænkede Cushings sygdom fremkommer, er behandlingen rettet mod at eliminere hypothalamiske forandringer, genoprette nedsat metabolisme, normalisere sekretionen af ​​kortikosteroider og ACTH. Til dette formål er ordineret medicinsk behandling, kirurgisk behandling, protonbehandling af hypotalamus-hypofyseområdet, gamma, roentgenoterapi, kostbehandling og en kombination af forskellige metoder.

Afhængigt af form af sværhedsgraden af ​​Itsenko-Cushing-sygdommen ordinerer lægerne:

  • Medicinering ved foreskrevne dopaminreceptoragonister, anticancer-lægemidler og lægemidler, der nedsætter syntesen af ​​steroider.
  • I alvorlige tilfælde er brugen af ​​kirurgisk behandling berettiget, når ensidig eller bilateral fjernelse af binyrerne er foreskrevet, indførelsen i dem for at ødelægge deres struktur, fjernelse af hypofysenes neoplasma.
  • Strålebehandling - proton eller gamma med moderat og svær.

Symptomatisk behandling er tilvejebragt for at normalisere organers og systemers arbejde. I dette tilfælde:

  • når hjertesvigt er detekteret, digitalispræparater og hjerte glycosider;
  • i tilfælde af arteriel hypertension, diuretika og lægemidler til at reducere trykket er foreskrevet;
  • i osteoporose - vitaminkomplekser med D-vitamin, lægemidler til at genoprette proteinstrukturen i knoglen og forbedre processerne for calciumabsorption
  • med diabetes mellitus foreskrev en streng diæt med det obligatoriske indtag af stoffer for at reducere blodsukkerniveauer;
  • For at styrke immunforsvaret i Itsenko-Cushings sygdom betyder lægen, at stimulere vækst og modning af lymfocytter.

For at forhindre osteoporose og urolithiasis anbefaler lægerne dem at bruge æg, mejeriprodukter og fedme til at opgive salt og fede fødevarer samt øge mængden af ​​forbrugt vand om dagen.

outlook

Det afhænger af sygdommens varighed, sværhedsgrad og patientens alder:

  • med en kort varighed af sygdommen, dens lysform og patientens alder op til 30 år er prognosen gunstig;
  • i moderate tilfælde med et forlænget forløb af sygdommen, ved normalisering af binyrens funktion, fortsætter irreversible lidelser i hjerte-kar-systemet, nyrefunktionen, arteriel hypertension, diabetes mellitus og osteoporose ofte;
  • bilateral adrenalektomi fører til udviklingen af ​​kronisk binyrebarkinsufficiens, som kræver konstant hormonudskiftningsterapi for at forhindre udviklingen af ​​Nelson syndrom.

I tilfælde af en fuldstændig regression af sygdommens symptomer kan arbejdskapacitet opretholdes. Med total adrenalektomi er evnen til at arbejde tabt.

forebyggelse

Personer med symptomer på Itsenko-Cushing's sygdom bør overholdes i forskellige specialister og undgå overdreven psyko-følelsesmæssig og fysisk anstrengelse. Også generelle forebyggende foranstaltninger omfatter kampen mod neuroinfektion, forgiftning, forebyggelse af traumatisk hjerneskade osv.

Itsenko - Cushings sygdom

Itsenko-Cushing sygdom er en neuroendokrin lidelse, som udvikler sig som følge af skade på hypothalamus-hypofysesystemet, ACTH-hypersekretion og sekundær hyperfunktion i binyrens cortex. Symptom komplekse karakteriserende Itsenko-Cushing sygdom omfatter fedme, hypertension, diabetes mellitus, osteoporose, nedsat funktion af kønkirtlerne, tør hud, striae på kroppen, hirsutisme osv. En række biokemiske indikatorer på blod og hormoner (ACTH, cortisol, 17-OKS, etc.), craniogram, CT-scanning af hypofysen og binyrerne, binyrens scintigrafi, Liddle-test. Ved behandling af Itsenko-Cushings sygdom anvendes lægemiddelbehandling, røntgener, kirurgiske metoder (adrenalektomi, fjernelse af hypofyse).

Itsenko - Cushings sygdom

Endokrinologi skelner mellem sygdom og Itsenko-Cushing syndrom (primær hyperkortikoidisme). Begge sygdomme manifesterer et almindeligt symptomkompleks, men har en anden ætiologi. Itsenko-Cushing syndrom er baseret på hyperproduktion af glucocorticoider ved hyperplastiske tumorer i binyrebarken (corticosterom, glucosterom, adenocarcinom) eller hyperkorticisme som følge af langvarig administration af eksogene glukokortikoidhormoner. I nogle tilfælde udvikler ektopisk ACTH-syndrom med lignende kliniske manifestationer med ektopiske kortikotropinomer, der stammer fra celler fra APUD-systemet (lipidcelle ovariecancer, lungekræft, bugspytkirtlen, tarm, tymus, skjoldbruskkirtel osv.).

I Itsenko-Cushings sygdom er den primære læsion lokaliseret på niveauet af det hypotalamiske hypofysesystem, og de perifere endokrine kirtler er involveret i patogenesen af ​​sygdommen for anden gang. Itsenko-Cushing sygdom udvikler hos kvinder 3-8 gange oftere end hos mænd; for det meste kvinder i den fødedygtige alder (25-40 år) er syge. I løbet af Itsenko-Cushings sygdom er karakteriseret ved alvorlige neuroendokrine lidelser: kulhydrat- og mineralstofskifteforstyrrelser, et symptomkompleks af neurologiske, kardiovaskulære, fordøjelses-, nyresygdomme.

Årsager til Cushings sygdom

Udviklingen af ​​Itsenko-Cushing-sygdom skyldes i de fleste tilfælde tilstedeværelsen af ​​basofil eller kromofob hypofyse adenom-sekreterende adrenokortikotrop hormon. Når tumorens skade på hypofysen hos patienter viste mikroadenom, makroadenom, adenocarcinom. I nogle tilfælde er sygdommens begyndelse forbundet med tidligere infektiøse læsioner af centralnervesystemet (encephalitis, arachnoiditis, meningitis), hovedskader og forgiftning. Hos kvinder kan Itsenko-Cushings sygdom udvikle sig på baggrund af hormonel tilpasning på grund af graviditet, fødsel, overgangsalder.

Grundlaget for patogenesen af ​​Itsenko-Cushings sygdom er en overtrædelse af hypotalamus-hypofysen-adrenalforholdet. Reduktion af hæmmende virkning af dopaminmediatorer på udskillelsen af ​​CRH (kortikotropisk frigivende hormon) fører til hyperproduktion af ACTH (adrenocorticotropisk hormon).

Øget syntese af ACTH forårsager en kaskade af adrenale og ekstra adrenale virkninger. I binyrerne øges syntesen af ​​glucocorticoider, androgener, i mindre grad - mineralocorticoider. Forøgede glucocorticoidniveauer har en katabolisk virkning på metabolisme af protein-carbohydrat, som ledsages af muskel- og bindevævatrofi, hyperglykæmi, relativ insulinmangel og insulinresistens efterfulgt af udviklingen af ​​steroid diabetes mellitus. Overtrædelse af fedtstofskifte forårsager udviklingen af ​​fedme.

Øget mineralocorticoidaktivitet i Itsenko-Cushings sygdom aktiverer renin-angiotensin-aldosteronsystemet og derved bidrager til udviklingen af ​​hypokalæmi og arteriel hypertension. Den kataboliske virkning på knoglevæv ledsages af udvaskning og et fald i calciumreabsorption i mave-tarmkanalen og udviklingen af ​​osteoporose. Androgeniske egenskaber ved steroider forårsager ovarie dysfunktion.

Former for det kliniske forløb af Itsenko-Cushings sygdom

Sværhedsgraden af ​​Itenko-Cushing-sygdommen kan være mild, moderat eller alvorlig. En mild grad af sygdommen ledsages af milde symptomer: menstruationsfunktionen kan opretholdes, osteoporose er undertiden fraværende. Med moderat sværhedsgrad af Itsenko-Cushings sygdom udtages symptomerne, men komplikationer udvikler sig ikke. En alvorlig form af sygdommen er karakteriseret ved udvikling af komplikationer: muskelatrofi, hypokalæmi, hypertensive nyre, alvorlige psykiske lidelser mv.

Ifølge udviklingsgraden af ​​patologiske ændringer skelnes der mellem progressiv og torpid kurs af Itsenko-Cushings sygdom. Et progressivt kursus karakteriseres af en hurtig (inden for 6-12 måneder) stigning i symptomer og komplikationer af sygdommen; Med torpidforløb dannes patologiske ændringer gradvis over en periode på 3-10 år.

Symptomer på Itsenko-Cushings sygdom

Når Itsenko-Cushings sygdom udvikler forstyrrelser af fedtstofskifte, ændringer i knogle, neuromuskulære, kardiovaskulære, åndedrætsorganer, seksuelt, fordøjelsessystem, psyke.

Patienter med Itsenko-Cushing's sygdom er kendetegnet ved cushingoid udseende, som skyldes aflejring af fedtvæv på typiske steder: på ansigt, nakke, skuldre, brystkirtler, ryg, underliv. Ansigtet har en måneagtig form, der dannes en fed "klimakterisk hump" i området omkring den VII cervicale hvirvel, mængden af ​​brystet og maven stiger; mens lemmer forbliver relativt tynde. Huden bliver tør, flaky, med et udtalt lilla marmor mønster, strækker sig inden for brystkirtler, skuldre, mave og intradermale blødninger. Forekomsten af ​​acne eller koger er ofte bemærket.

Endokrine lidelser hos kvinder med Itsenko-Cushing's sygdom manifesteres som menstruelle uregelmæssigheder, undertiden amenoré. Der er overdreven kropshår (hirsutisme), ansigtshår vækst og hårtab på hovedet. Hos mænd er der et fald og tab af hår på ansigt og krop; fald i seksuel lyst, impotens. Begyndelsen af ​​Itsenko-Cushing-sygdommen i barndommen kan føre til en forsinkelse i seksuel udvikling på grund af et fald i udskillelsen af ​​gonadotrope hormoner.

Ændringer i knoglesystemet, der er en konsekvens af osteoporose, manifesteres af smerte, deformitet og knoglefrakturer, hos børn - retardation af vækst og differentiering af skeletet. Kardiovaskulære lidelser i Itsenko-Cushings sygdom kan omfatte arteriel hypertension, takykardi, elektrolyt-steroid cardiopati, udvikling af kronisk hjertesvigt. Patienter med Cushing-sygdom er modtagelige for den hyppige forekomst af bronkitis, lungebetændelse og tuberkulose.

Nederlaget i fordøjelsessystemet ledsages af udseende af halsbrand, epigastriske smerter, udviklingen af ​​kronisk hyperacid gastritis, steroiddiabetes, "steroid" mave og duodenale sår og gastrointestinal blødning. På grund af skader på nyrerne og urinvejen kan kronisk pyelonefritis, urolithiasis, nephrosclerose, nyresvigt, op til uremi forekomme.

Neurologiske lidelser i Itsenko-Cushings sygdom kan udtrykkes i udviklingen af ​​smerte, amyotrofiske, stamme-cerebellære og pyramide syndromer. Hvis smerte og amyotrofiske syndromer potentielt er reversible under påvirkning af tilstrækkelig terapi af Itsenko-Cushings sygdom, er stamme-cerebellar og pyramide syndromer irreversible. Når stamme cerebellar syndrom udvikler ataxi, nystagmus, patologiske reflekser. Pyramidalt syndrom er præget af en tendinøs hyperrefleksi, en central læsion af ansigts- og hypoglossale nerver med tilsvarende symptomer.

I Itsenko-Cushings sygdom kan psykiske lidelser af typen neurasthenisk, asteno-dynamisk, epileptiform, depressiv og hypokondriac syndrom forekomme. Karakteriseret af et fald i hukommelse og intelligens, sløvhed, et fald i størrelsen af ​​følelsesmæssige udsving; patienter kan deltage i obsessive selvmordstanker.

Diagnose af Itsenko-Cushing sygdom

Udviklingen af ​​diagnostisk og behandlingstaktik for Itsenko-Cushings sygdom kræver tæt samarbejde mellem en endokrinolog, en neurolog, en kardiolog, en gastroenterolog, en urolog, en gynækolog.

I Itsenko-Cushings sygdom noteres typiske ændringer i biokemiske biologiske parametre i blodet: hyperkolesterolemi, hyperglobulinæmi, hyperchlormæmi, hypernatremi, hypokalæmi, hypofosfatæmi, hypoalbuminæmi, nedsættelse af alkalisk phosphataseaktivitet. Med udviklingen af ​​steroid diabetes mellitus registreres glykosuri og hyperglykæmi. Undersøgelsen af ​​blodhormoner afslører en stigning i cortisol, ACTH, renin; erythrocytter, protein, granulære og hyaline cylindre detekteres i urinen, udskillelsen af ​​17-KS, 17-OX, cortisol er forøget.

Med henblik på differentialdiagnose af sygdommen og Itsenko-Cushings syndrom udføres diagnostiske tests med dexamethason og metopiron (Liddles test). Øget udskillelse af 17-ACS i urinen efter at have taget metopyron eller et fald i udskillelse af 17-ACS med mere end 50% efter administration af dexamethason indikerer Itsenko-Cushings sygdom, mens fraværet af udskiftning af 17-ACS er til fordel for Itsenko-Cushing-syndromet.

Ved hjælp af radiografi af kraniet (tyrkisk sadel) opdages hypofysemacadenomer; med CT og MR i hjernen med indførelsen af ​​kontrast-mikroadenomer (i 50-75% af tilfældene). Radiografier i rygsøjlen viser tegn på osteoporose.

Undersøgelse af binyrerne (ultralyd i binyrerne, binyrens MR, binoscanning, scintigrafi) i Itsenko-Cushings sygdom afslører bilateral adrenal hyperplasi. Samtidig peger en asymmetrisk ensidig udvidelse af binyren på glukosemåleren. Differentiel diagnose af Itsenko-Cushing's sygdom udføres med samme syndrom, pubertal hypotalamus syndrom, fedme.

Behandling af Cushings sygdom

Med Itsenko-Cushings sygdom er det nødvendigt at eliminere hypothalamiske ændringer, normalisere sekretionen af ​​ACTH og kortikosteroider og genoprette den forstyrrede metabolisme. Drogbehandling, gamma, roentgenoterapi, protonbehandling af hypothalamus-hypofysen, kirurgisk behandling samt en kombination af forskellige metoder kan anvendes til behandling af sygdommen.

Medikamentterapi anvendes i de indledende stadier af Itsenko-Cushings sygdom. For at blokere funktionen af ​​hypofysen tildelt reserpin, bromocriptin. Ud over centralt virkende lægemidler, som undertrykker ACTH-sekretion, kan blokkere af steroidhormonsyntese i binyrerne anvendes til behandling af Cushings sygdom. Symptomatisk terapi rettet mod korrektion af protein, mineral, kulhydrat, elektrolytmetabolisme.

Gamma, røntgen- og protonbehandling gives normalt til patienter, der ikke har røntgendata til en hypofysetumor. En af metoderne til strålebehandling er den stereotaktiske implantering af radioaktive isotoper i hypofysen. Et par måneder efter strålebehandling forekommer der typisk klinisk remission, som ledsages af et fald i legemsvægt, blodtryk, normalisering af menstruationscyklussen og et fald i knogler og muskelskader. Bestråling af hypofysen kan kombineres med unilateral adrenalektomi eller retningsbestemt destruktion af det hyperplastiske adrenalstof.

Ved alvorlig Cushings sygdom kan bilateral adrenal kirtelfjernelse (bilateral adrenalektomi) angives, hvilket kræver yderligere livslang ST med glucocorticoider og mineralocorticoider. I tilfælde af påvisning af hypofyseadenom, endoskopisk transnasal eller transcraniel fjernelse af tumoren udføres transsphenoidal kryodeforstyrrelse. Efter adenomektomi remission forekommer i 70-80% af tilfældene, kan ca. 20% opleve en gentagelse af en hypofysetumor.

Forudsigelse og forebyggelse af Cushings sygdom

Prognosen for Itsenko-Cushings sygdom bestemmes af varigheden af ​​sygdommen, patientens alder. Ved tidlig behandling og mild sygdom hos unge patienter er fuldstændig opsving mulig. Det lange forløb af Itsenko-Cushing's sygdom, selv med eliminering af grundårsagen, fører til vedvarende ændringer i knogle-, kardiovaskulære, urinsystemer, som krænker evnen til at arbejde og forværrer prognosen. Lancerede former for Itsenko-Cushings sygdom er dødelige på grund af tilføjelsen af ​​septiske komplikationer, nyresvigt.

Patienter med Itsenko-Cushings sygdom bør observeres af en endokrinolog, en kardiolog, en neurolog, en gynækolog-endokrinolog; undgå overdreven fysisk og psyko-følelsesmæssig stress, arbejde i natskiftet. Forebyggelsen af ​​udviklingen af ​​Itsenko-Cushing-sygdommen reduceres til generelle forebyggende foranstaltninger - forebyggelse af TBI, forgiftning, neuroinfektion mv.

Itsenko-Cushing sygdom

Itsenko-Cushing sygdom

  • Russiske sammenslutning af endokrinologer
  • Sammenslutning af neurokirurger i Rusland

Indholdsfortegnelse

liste over forkortelser

ACTH - adrenokortikotrop hormon

BIC - Itsenko-Cushings sygdom

BPD - stor prøve med dexamethason

ELISA-enzymimmunoassay

IHLA - immunokemiluminescerende analyse

JCB - galdesygdom

Mave-tarmkanalen - mave-tarmkanalen

CRH - kortikotropinfrigivende hormon (corticoliberin)

MTD - lille test med dexamethason

BMD - knoglemineraltæthed

MR - Magnetic Resonance Imaging

MSCT - multispiral computertomografi

NCC - lavere stenede bihuler

Ultralyd - ultralyd

EG-endogen hyperkortisolisme

EHLA - elektrokemiluminescerende analyse

Vilkår og definitioner

ACTH-ektopisk syndrom er et symptom på hyperkortikisme, som udvikles som et resultat af den overskydende produktion af ACTH ved en tumor af ekstrahypofys lokalisering.

Itsenko-Cushing-sygdom (BIC) er en alvorlig neuroendokrin sygdom forårsaget af kronisk hyperproduktion af ACTH ved en hypofyse. Forøgelsen af ​​ACTH-sekretion fører igen til kronisk forøget produktion af cortisol ved binyren og udviklingen af ​​et symptomkompleks af endogen hyperkortikisme.

Hypofysmakroadenomen er en godartet tumor af cellerne i adenohypofysen, hvis diameter overstiger 10 mm, med den mulige udvikling af kompression af nabostrukturer.

Hypofyse-mikroadenom er en godartet tumor af adenohypofyseceller, hvis diameter ikke overstiger 10 mm.

Itsenko-Cushing syndrom - i den russisk-sproglige litteratur er udtrykket anvendt til at referere til en godartet adrenaltumor-sekreterende kortisol; i engelsksproglig litteratur forener hele symptomkomplekset af hyperkortikisme.

Subklinisk hyperkortisolisme er en ændring i laboratorieparametre svarende til hyperkortikisme hos patienter med en godartet adrenal neoplasma i fravær af kliniske manifestationer.

Eksogen hypercorticisme er et symptomkompleks af hyperkortikisme, som udvikler sig som resultat af at tage supraphysiologiske doser af glukokortikoider.

Endogen hyperkortisolisme er et symptomkompleks af kliniske manifestationer, der afspejler overdreven udskillelse af cortisol ved binyretumoren eller på grund af sekundær stimulering af binyren med adrenocorticotrop hormon (ACTH) på grund af en hypofysetum eller ACTH-udskillende tumor ved anden lokalisering.

1. Kort information

1.1. definition

Itsenko-Cushing-sygdom (BIC) er en alvorlig neuroendokrin sygdom forårsaget af kronisk hyperproduktion af adrenokortikotrop hormon (ACTH) ved en hypofysetumor. Øget sekretion af ACTH fører igen til kronisk forøget produktion af cortisol ved adrenal cortex og udvikling af et symptomkompleks af endogen hyperkortikisme [1-3].

1.2. Etiologi og patogenese

Årsagen til NIR er ACTH-udskillende hypofyse adenom (kortikotropinom), næsten altid af godartet natur. Forholdet mellem mikro- og makroadenomer er 4: 1. Måske er der ingen visualisering af adenom i magnetisk resonansbilleddannelse (MR), i dette tilfælde er kilden til hyperproduktion af ACTH etableret, når der udføres selektiv blodprøveudtagning fra de nedre stenhindebetændelser (se 2.5. "Andre diagnoser"). Patogenesen af ​​BIC forstås ikke fuldt ud. Der er to teorier om Cushings sygdom: kortikotrofov mutation, hvilket fører til dannelsen af ​​ACTH-secernerende hypofyseadenom, som det fremgår af tumor monoklonalt struktur (såkaldt "hypofyse" teoretiske), og hypersekretion af CRH (corticotropin-frigivende hormon, corticotropin) med dannelsen af ​​en sekundær tumor eller udviklingen af ​​hyperplasi i hypofysen ("hypotalamisk" teori). I begge tilfælde er der en krænkelse af den cirkadiske rytme af sekretion af ACTH, hvilket afspejles i en stigning i amplitude og varighed af toppene af hormonsekretionen. ACTH overproduktion er ikke undertrykt af høje glukokorticoidværdier i perifert blod, hvilket som et resultat af forøget stimulation af binyrerne forårsager diffus hyperplasi af deres bark og en forøgelse af cortisolindholdet i blod og andre biologiske væsker. Det er hypercortisolemi, der afgør det kliniske billede af sygdommen.

1.3. epidemiologi

Itsenko-Cushing-sygdom er den mest almindelige årsag (80-85%) af organisk hyperproduktion af kortisolendogen hyperkortikisme (EG). I 10-20% af EG udvikler sig på grund primær adrenal sygdom, og 5-10% af tilfældene - ACTH frembringer nogen vnegipofizarnoy carcinoid tumorlokalisering (medullær thyroidcancer, ø-celle cancer, chromaffinoma, ovariecancer, testikelcancer, prostatacancer carcinoid i lungen, bronchus, thymus, appendiks, tumor i mavetarmkanalen, blære, parotid og spytkirtler osv.) [1, 2]. Forekomsten af ​​BIC svarer til 39,1 tilfælde pr. 1 million, forekomsten af ​​1,2-2,4 tilfælde pr. 1 million [4].

Forskning, der tager sigte på at finde endogen hyperkortisolisme, tyder på en signifikant højere forekomst af sygdommen i grupper af potentiel risiko end forventet. Således blev endogent hyperkorticisme hos patienter under 40 år med ildfast arteriel hypertension bekræftet hos 7 ud af 80 personer (9%) [5]. I et andet arbejde blev EG bekræftet hos 4% af patienterne [6] blandt patienter med dårlig kontrolleret hypertension. Blandt patienter med dårligt kontrolleret diabetes mellitus blev EG detekteret i 2-5% [7, 8]. I en multicenterundersøgelse i Italien blandt patienter med type 2 diabetes mellitus uden klare kliniske symptomer på hyperkorticisme blev EG etableret med aktiv screening hos 6 ud af 813 patienter, dvs. prævalensen var 1 tilfælde pr. 139 patienter [9]. Disse data blev bekræftet ved aktiv screening af polikliniske diabetespatienter i Tyrkiet, som skulle konverteres til insulin på grund af manglende evne til at nå målniveauet for glyceret hæmoglobin. Blandt 277 sådanne patienter blev EG bekræftet hos 2 patienter, hvilket angiver forekomsten af ​​1 ud af 138 patienter med type 2-diabetes [10]. I Den Russiske Føderation blev der foretaget en undersøgelse af den aktive screening af hyperkortikisme uden specifikke kliniske tegn blandt indlagte patienter med type 2 diabetes og / eller fedme, hvorefter forekomsten af ​​EG var ca. 3% [11, 12].

Blandt 219 patienter, der blev henvist til idiopatisk osteoporose, blev der konstateret hyperkorticisme i 11 tilfælde (4,8%) [13]. Prævalensen var endnu højere (10,8%) blandt patienter med frakturer i rygsøjlen [13]. Endelig blev i 1 ud af 250 kvinder med hirsutisme med en aktiv søgning påvist [14].

Med den naturlige forløb af NIR (uden behandling) er 5-års overlevelsesrate 50% [15], men den forbedrer signifikant selv med palliativ behandling - bilateral adrenalektomi - til 86% [16]. Ved rettidig diagnose og behandling i et højt specialiseret center kan remission opnås i 80% af tilfældene, og dødeligheden hos patienter i remission afviger ikke fra befolkningen [17, 18].

1.4. ICD-10 kodning

Itsenko-Cushing syndrom (E24):

E24.0 Itsenko-Cushing sygdom med hypofyse oprindelse (ACTH hypersekretion ved hypofysen, hyperadrenokorticisme af hypofyseoprindelse);

E24.1 Nelson syndrom;

E24.3 Ektopisk ACTH-syndrom;

E24.4 Cushingoid syndrom forårsaget af alkohol;

E24.8 Andre tilstande præget af et cushingoid syndrom

E24.9 Itsenko-Cushing syndrom, uspecificeret.

2. Diagnostik

2.1. Klager og anamnese

Klager hos patienter med Itsenko-Cushings sygdom er meget forskelligartede og kan påvirke næsten alle organer og systemer [19]. De hyppigste er: Vægtforøgelse med ujævn fedtaflejring i subkutant væv, vægttab i arm og ben, hævelse, stærkt manifesteret i ansigtet, forhøjet blodtryk (BP), muskelsvaghed (hovedsagelig i underekstremiteterne), udseende af strækmærker ) på maven, skuldre, hofter, acne, pustulære hudlæsioner, mild blå mærkning, subkutan blødning, dårlig helbredelse af sårdefekter, sjældent - mørkning af huden i hudfoldene og i de mest Sheha friktion kroniske inflammatoriske (herunder purulente) sygdomme i bløde væv og / eller organer. Kendetegnet ved seksuel dysfunktion hos både mænd (erektil dysfunktion, tab af libido og potens), og kvinder (oligo, opso- eller endog amenoré, infertilitet forårsaget af hypersekretion, sammen med cortisol, adrenale androgener). Hertil kommer, at kvinder ofte har hirsutisme (mandlig type hårvækst) af varierende sværhedsgrad. Nogle patienter er opmærksomme på forandringen i mentale processer, som hovedsagelig påvirker følelsesmæssig sfære, karakteriseres af en tendens til depression, sjældnere til manisk, hypokondriacal, vildledende mv. Symptomerne udvikles som regel gradvist over flere måneder eller år, hvilket betydeligt komplicerer diagnosticering af sygdommen i tide.

Når man samler anamnese, er det ønskeligt (om muligt) at spore udseendet forandring for at bestemme sygdommens omtrentlige varighed, finde ud af om der var brud med minimal traume, knoglesmerter, muskel svaghed, kramper, afklare tilstanden af ​​menstruationscyklussen under spørgsmålet at danne en ide om patientens psyko-følelsesmæssige status. En historie med diabetes mellitus, lavt traumatiske brud, urolithiasis, ofte tilbagevendende kronisk pyelonefritis, blærebetændelse, bihulebetændelse og andre suppurative sygdomme kan også være et indirekte tegn på Cushing-sygdom. Det er nødvendigt at præcisere den modtagne lægemiddelbehandling, tilstedeværelsen af ​​glucocorticoider i listen over stoffer, der er taget (for at udelukke muligheden for udvikling af eksogen hyperkortik) [20].

2.2 Fysisk undersøgelse

Det kliniske billede af Itsenko-Cushings sygdom bestemmes af manifestationerne af hyperkortisolisme, derfor er det i første fase vanskeligt at differentiere etiologien af ​​endogen hyperkortikisme. Udbredelsen af ​​kliniske symptomer fremgår af bilag G1 [2, 21-23].

De kliniske symptomer på endogen hyperkortisolisme er ganske forskellige og ikke-specifikke.

Blandt de mest typiske af Cushings sygdom symptomer, som kan gøre det muligt at mistanke om forekomst af Cushing ved det første besøg en endokrinolog, kan vi skelne central fedme (med aflejring af fedt på kroppen - maven, brystet, ryggen, til dannelsen af ​​såkaldte "pads supraclavicular" og " klimakterium pukkel "i projektionen af ​​VII halshvirvel, ofte i ansigtet -" halvmåneformede "ansigt) med en samtidig reduktion af de øvre og nedre ekstremiteter i omkreds som følge af atrofi af muskler og fedtvæv," matronizm "(lyse blush cyanotiske nuance i kombination med afrundede faciliteter), affasede balder (på grund af muskelatrofi), bred (ofte mere end 1 cm) purpurviolette striae på mave, inderlåret, og skulder, kvinder - på brystkirtlen, flere subkutane blødning opstår selv med mindre skader.

For tidlig diagnose af sygdommen er det tilrådeligt at foretage en undersøgelse for at udelukke hyperkortisolisme hos patienter med høj risiko for sygdom. Højrisikogrupper er blevet identificeret ved hjælp af eksisterende internationale kliniske retningslinjer [2].

  • Undersøgelse for at udelukke endogen hyperkortisolisme anbefales i følgende patientkohorter [2, 19-23]:
  1. Unge mennesker med manifestationer, der er usædvanlige for deres alder (for eksempel osteoporose med lavt traumatiske brud, diabetes og fedme, arteriel hypertension, amenoré hos kvinder og et fald i seksuel lyst hos mænd, hurtig vægtforøgelse i kombination med markant generel og muskelsvaghed);
  2. Patienter med karakteristiske ændringer i udseende og en række forskellige kliniske manifestationer af hyperkortisolisme (se bilag D1);
  3. Børn, der har stunting i kombination med vægtforøgelse;
  4. Patienter med en utilsigtet adrenal neoplasm;
  5. Patienter i enhver alder med dårligt kontrolleret diabetes mellitus og / eller hypertension i kombination med fedme eller hurtig vægtforøgelse; Patienter med rygmarv frakturer, især flere frakturer før 65 år.

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

2.3. Laboratoriediagnose

Inden der udføres laboratorieundersøgelser, er det nødvendigt at udelukke administration af eksogene glucocorticoider (GC). Ifølge litterære data modtager 1-3% af den voksne befolkning GC-terapi [24, 25]. I nogle tilfælde forbinder patienterne ikke ændringen i udseende med modtagelse af HA, og det faktum, at brugen af ​​stoffer kun opdages ved aktiv spørgsmålstegn.

Yderligere diagnose af EG kan opdeles i tre faser [1]:

1. Laboratorium bekræftelse af endogen hyperproduktion af kortisol;

2. Differentiel diagnose af ACTH-afhængig og ACTH-uafhængig EG;

3. Differentiel diagnose af Itsenko-Cushings sygdom og ACTH-ektopisk syndrom.

  • Ved laboratorieundersøgelser for at bekræfte eller udelukke EG anbefales det at overholde følgende algoritme [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Patienter med kliniske symptomer på hyperkortisolisme bør først og fremmest udelukkes fra at tage glukokortikoider (GC). Hvis man konstaterer, at man modtager GK i nogen form, er det tilrådeligt at afskaffe disse stoffer fuldstændigt (herunder GC-erstatningsterapi, hvis BIC formodes at gentage) med en revurdering af behovet for undersøgelser efter en periode med eliminering af det anvendte lægemiddel.
  2. Mindst to forsøg på første linje var berettiget (bestemmelse af kortisol i spyt opsamlet kl. 23.00, serumkortisol taget om morgenen efter at have taget 1 mg dexamethason ** dagen før kl. 23.00). Med det uhensigtsmæssige resultat af de to første tests blev der vist yderligere undersøgelser (fri kortisol i daglig urin, bestemmelse af kortisol i blodet om aftenen). Hvis to tests angiver tilstedeværelsen af ​​EG, vises patienter henvisning til en specialiseret institution for at søge efter en neoplasma. Hvis begge tests er negative, kan diagnosen udelukkes, eller patienten kan observeres i dynamikken i tilfælde af sygdoms formodede cykliske forløb (tabel 2, skema 1).
  3. Definitionen af ​​kortisol og / eller ACTH om morgenen eller eftermiddagstimerne samt påvisning af neoplasma har ikke diagnostiske oplysninger til bekræftelse af EG og bør ikke anvendes i første diagnosticeringsfase.

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Ved valg af diagnostiske test af første linje er det vigtigt at overveje mulighederne for at udføre dem på ambulant basis, deres diagnostiske informativitet, nem implementering for patienten og omkostningerne. I betragtning af disse funktioner anbefales følgende tests til indledende screening på EG [1, 2, 26, 27]. Den mest hensigtsmæssige ikke-invasive metode til diagnosticering af endogen hyperkortisolisme er bestemmelsen af ​​kortisol i spyt opsamlet kl. 23.00. Samlingen af ​​spyt udføres uafhængigt af patienten på ambulant basis, teknikken er ikke-invasiv, hurtig og smertefri, hvilket minimerer sandsynligheden for stress. Spyt indeholder fri, stabil ved stuetemperatur i op til 7 dage cortisol, hvis størrelse ikke afhænger af indholdet af cortisol globulin (kan anvendes i kvinder, der får hormonale præventionsmidler og hormonbehandling), og spyt, hvilket giver en fordel til definitionen af ​​fri cortisol døgnets urin, når tabet af en del af urinen påvirker resultatet [28-31]. Kivlighan et al. viste at en lille mængde blod på grund af intensiv børstning ikke påvirker niveauet af kortisol i spyt [32]. I spytkirtlerne er 11? -Hydroxysteroid dehydrogenase type 2 til stede, som omsætter cortisol til kortison [33]. Derfor bør stoffer, der ændrer sin aktivitet (f.eks. Tyggetobak), udelukkes så længe som muligt. Rygepatienter har vist sig at have højere niveauer af kortisol i spyt end ikke-rygere [34].

På grund af den høje variabilitet af fysiologisk sekretion af cortisol og begrænsningerne af alle eksisterende tests, anbefales det at anvende mindst to forsøg i første linje for at bekræfte eller udelukke EG. I Den Russiske Føderation, når man sammenligner arealerne under kurven (AUC) af driftsegenskaber for en enkelt bestemmelse af cortisol i spyt opsamlet kl 23:00 (EHLA Elecsys 1010, Elecsys 2010 MODULAR ANALYTICS E170, Cobas E411, Cobas E601, katalognummer 11875116122), en dobbelt definition spyt Cortisol ELISA (DRG salivarycortisol ELISA KIT SLV-2930, separationspunkt 9,4 nmol / l) samt en lille prøve med dexamethason, statistisk signifikante forskelle mellem testens diagnostiske evner afsløret Det var. En lille dexamethason-analyse for et splittepunkt på 50 nmol / l viste bedre følsomhed, men værre specificitet sammenlignet med undersøgelsen af ​​aftencortisol i spyt (ECL). Kombinationen af ​​disse metoder har øget følsomheden og specificiteten for det ensrettet resultat. Med et konkordivt resultat var følsomheden 100%, og specificiteten var 97,4%, dvs. kun 2 personer havde et falsk positivt resultat. Således indikerer to positive tests med høj sandsynlighed tilstedeværelsen af ​​EG, men udelukker ikke helt sandsynligheden for fejl. Derfor er det i specialiserede centre muligt at foretage yderligere undersøgelser (kortisol i daglig urin, kortisol i blodet om aftenen osv.). Baseret på resultaterne af denne undersøgelse blev der udviklet en algoritme til en kombination af laboratorieforsøg for at opdage EG [21, 52]

Ifølge den russiske undersøgelse kræver 10,5% af patienterne med kliniske symptomer på endogen hyperkortisolisme yderligere undersøgelse (bestemmelse af kortisol i daglig urin, kortisol i aftenblod osv.) På grund af uoverensstemmende resultater af kortisol i spyt, indsamlet kl. 23.00 og en lille prøve med dexamethason [21].

  • Det anbefales ikke at anvende den tilfældige bestemmelse af cortisolniveauet i spyt eller serum (samt ACTH), herunder om morgenen, for at undersøge urinen for 17-ketosteroider, at udføre en insulintolerance test med definitionen af ​​cortisol, en test med loperamid. Det er upraktisk at fastslå forekomsten af ​​hyperkortisolistest, der anvendes til differentialdiagnosen af ​​allerede etableret hyperkortikisme (for eksempel ACTH-rytme, en stor prøve med dexamethason (8 mg)) [2].

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Mange undersøgelser har vist det lave informationsindhold i disse tests. Så i 50% af raske mennesker, kan kortisol og ACTH om morgenen blodprøven hæves. Op til 50% af personer med EG har normalt antal kortisol og ACTH i morgenprøven.

Andre undersøgelser til diagnosticering af endogen hypercortisolisme (en lang test med dexamethason (2 mg daglig i 48 timer), en undersøgelse af kortisolniveauer i blodserum kl. 11:00 i en vågende eller sovende patient) har ikke bedre diagnostiske egenskaber, men er mere arbejdskrævende eller kræver indlæggelse Udbydes derfor ikke som første screeningsmetoder [2, 38-43].

Funktionerne ved indsamling af biologisk materiale og begrænsningerne af metoderne til den primære diagnose af endogen hyperkortikisme er opsummeret i tillæg G2.

De gennemsnitlige egenskaber ved hovedprøverne til identifikation af endogen hyperkortisolisme, som anbefales til indledende undersøgelse af patienter, fremgår af bilag D3.

  • Efter at diagnosen af ​​EG er etableret, anbefales en undersøgelse af ACTH-niveauet, hvis værdi er mindre end 10 pg / ml om morgenen timer, en indikation for adrenal MSCT. [21, 59]

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Efter diagnosen af ​​EG er etableret årsagen til sygdommen. I første fase er undersøgelsen af ​​ACTH-niveauet berettiget, da det gør det muligt at differentiere den ACTH-afhængige og ACTH-uafhængige EG [59]. Ved at undertrykke morgen niveau ACTH under 10 pg / ml (med en højere nøjagtighed - mindre end 5 pg / ml) mod høje niveauer af cortisol i urinen sæt ACTH-uafhængig EG efterfulgt af en søgning årsagen til sygdommen i binyrerne computertomografi, i nogle tilfælde - med ultralyd billeddannelse teknikker [21]. Ved et normalt eller forhøjet niveau af ACTH hos en patient med EG er der etableret ACTH-afhængig endogen hypercorticisme.

Blandt de former for ACTH-afhængig Cushings sygdom proces ofte påvist i hypofysen, dvs. en diagnose Cushings sygdom, men omkring 10-20% af patienterne har tumorer på andre steder (ektopisk ACTH-syndrom) [60-63].

Ikke-invasive biokemiske test anvendt i forskellige lande til differentierede diagnoser af ACTH-afhængige former for hyperkortikisme er baseret på den antagelse, at hypofyseadenomet fortsat i det mindste delvist overholder de regulatoriske mekanismer, der er forbundet med sund hypofysevæv. Således, hypofyseadenom mere tilbøjelige til at demonstrere undertrykkelse af ACTH-sekretion som respons på høje doser af glucocorticoider - stor test med dexamethason (BAP) (sænke cortisol niveauer om morgenen på 60% af den oprindelige ved modtagelse 8 mg dexamethason kl 23:00 dagen før), mens som en ektopisk tumorsekreterende ACTH, besidder ikke sådanne egenskaber [64]. Selvom denne erklæring generelt er sand, er det svært at stole på metodernes høje nøjagtighed. Sommetider hæmmes ACTH-sekretion ved hypofyseadennom, især makroadenom, ved store doser dexamethason, og nogle adenomer får fuldstændig autonomi og reagerer ikke på stimulering med corticoliber [65]. Desuden undertrykkes sekretionen af ​​ACTH ved nogle ekstrahypofyseformationer af glukokortikoider og stimuleres af corticoliberin [66]. De kliniske symptomer på det "strengere" ACTH-ektopiske syndrom er ikke specifikke nok. Den mest præcise metode blandt de første rutinemæssige test er at opdage høj ACTH (mere end 110 pg / ml) om aftenen, men dens følsomhed og specificitet overstiger ikke 70% [21].

Generelt er kapaciteterne i forskellige metoder til differentialdiagnosen af ​​ACTH-afhængig EG opsummeret i bilag D5.

2.4. Instrumentdiagnostik

  • Alle patienter med mistanke om ACTH-afhængig hyperkortisolisme blev anbefalet til hovedpine i hovedet. Ved laboratoriebekræftelse af EG- og ACTH-niveau i morgentidene større end eller lig med 10 pg / ml anbefales hjernen MR på et apparat med en kapacitet på 1,0-3,0 Tesla (T) under betingelser med obligatorisk kontrast ved paramagnetisk i fravær af visualisering uden kontrastforøgelse. 53-57, 64]

Bevisniveauet C (konfidensniveau 3)

Kommentarer: Beregnet tomografi af hypofysen er yderst uinformativ til diagnosticering af hypofyse-mikroadenomer. Hos patienter med morbid fedme og klaustrofobi er det bedre at bruge en åben MR.

1) I nærværelse af hypofyse adenom på 6 mm og mere er det mere hensigtsmæssigt at etablere diagnosen af ​​Itsenko-Cushing's sygdom;

2) I mangel af visualisering af hypofyseadenom eller påvisningen af ​​hypofyseadenomer mindre end 6 mm (den hyppigste størrelse hormonalt inaktive intsidentalom) vist falder TUS og andre undersøgelser til differentialdiagnosen af ​​endogen ACTH-afhængig Cushings (Tab. 5). Traditionelle MR-metoder har utilstrækkelig følsomhed, kun i 50% af patienterne opdages et adenom; MRI følsomhed stiger op til 80% ved brug af kontrastforbedring [53, 54]. Imidlertid visualiseres ikke mikroadenom i 20% af tilfældene på en MR, selv om den er til stede. På den anden side betyder detektering af mikroadenomer, især mindre end 5-6 mm i diameter, ikke altid, at årsagen til sygdommen er blevet fundet. Ifølge befolkningsbaserede undersøgelser påvises hypofysevirkninger af denne størrelse hos 10-20% af raske mennesker [54-56]. Ifølge systematisk analyse er forekomsten af ​​tilfældig hypofyse 16,7% (14,4% ifølge obduktion og 22,5% til screening af MR-undersøgelser) [57].

I nogle tilfælde udføres patienter med BIC også ultralydsundersøgelse (ultralyd) eller adrenalkirtler med MSCT (sjældent MRT) for at vurdere deres tilstand, primært for at udelukke bulk læsioner eller stor aelastisk hyperplasi. Hvis der er mistanke om ACTH-ektopisk syndrom, udføres en diagnostisk søgning ved hjælp af MSCT eller MR i brystet, mediastinum, maveskavrum, lille bækken og scanning af kroppen ved hjælp af mærket octreotid (octreosan) [58].

For at detektere komplikationer af Cushings sygdom er foretaget en undersøgelse af det kardiovaskulære (elektrokardiografi (EKG), ifølge vidnesbyrd - ekkokardiografi (ekkokardiografi), Holter EKG-overvågning), muskuloskeletal (radiografi af den thorakale og lumbale rygsøjle, osteodensitometry lændehvirvelsøjlen og proximale del lårben) og urogenitalt (ultralyd af nyrerne, ultralyd i bækkenorganerne), gastrointestinale kanaler (esophagogastroduodenoscopy, ultralyd i maveskavheden) [58].

2.5. Anden diagnostik

  • Selektiv blodprøveudtagning fra de nedre stenhinde bihuler mod baggrunden af ​​et stimulerende middel til differentiel diagnose af ACTH-afhængig EG blev anbefalet at udføres i en højt specialiseret institution for følgende indikationer. [68, 69]
  1. Manglende visualisering af hypofyse adenom på MR
  2. Størrelsen af ​​hypofyseadenom er mindre end 6 mm i kombination med en negativ stor dexamethasonprobe og / eller ACTH-niveau om aftenen mere end 110 pg / ml;
  3. I tilfælde af fejl i den første operation på hypofysen, en tvivlsom diagnose og utilgængelighed af det histologiske materiale til immunhistokemisk forskning.

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Ifølge den udviklede teknik [69, 70] udføres adgang gennem lårbenene, kateteret passerer ind i NCC gennem de indre jugular vener. Flere blodprøver udføres før administration af corticoliberin eller desmopressin og efter administration af stimuleringsmidlet. Påvisning af ACTH gradient mellem niveauet i begge eller i en af ​​de nedre stenbihuler og dens niveau i perifert blod? 2 før stimulation og? 3 efter stimulering indikerer central hyperkortikisme [69-71].

I Den Russiske Føderation blev der indført en metode til selektiv blodprøveudtagning fra de nedre stenhinde bihuler på baggrund af stimulering med desmopressin (corticoliberin er i øjeblikket ikke registreret i Den Russiske Føderation) til differentiel diagnose af ACTH-afhængig EG [71-74]. I nogle russiske centre er blod taget fra NCC uden et stimuleringsmiddel [75], men dette hæmmer metodens diagnostiske egenskaber.

Kontraindikationer til udførelsen af ​​selektivt blodprøveudtagning fra de nedre stenklumper: alvorlige krænkelser af koagulation, alvorlig nyresvigt (kontrastinjektion), kontraindikationer fra anæstesiologen.

Der er en række begrænsninger for blodprøveudtagningsmetoden fra AUC. En absolut nødvendig betingelse for blodprøveudtagning er undertrykkelsen af ​​normale hypofysekortikotrofer. Derfor er yderligere bekræftelse af høje kortisolniveauer i spyt eller urin før selektiv blodindsamling fra ASC en vigtig og uundværlig tilstand. Undersøgelser udført på raske frivillige uden hyperkortisolisme og hos patienter med pseudo-koshing viste, at på grund af normal pulserende sekretion af ACTH svarer center / periferien gradienten til begyndelsen og som svar på corticoliberinstimulering hos raske mennesker til BIC-patienterne [76]. Af samme grund vil blodprøveudtagning være uinformativ i tilfælde af cyklisk hyperkortikisme i remission. Desuden er det urimeligt at foretage selektiv blodprøveudtagning fra AUC hos patienter med adrenalgenese af hyperkortikisme. Selv med et uopdageligt niveau af ACTH i periferien opretholdes centret / periferien gradienten og kan i nogle tilfælde øges som reaktion på stimulering med corticoliber [76].

Der er andre begrænsninger af metoden, som forårsager falske negative og falske positive resultater af blodprøveudtagning. De sandsynlige årsager til fejlene er opsummeret i bilag 6.

En af de mest almindelige årsager til falsk-negative resultater af selektiv blodprøveudtagning fra NCS er ukorrekt installation af kateteret under blodprøveudtagning. For at kontrollere kateterets placering blev det foreslået at undersøge indholdet af andre hypofysehormoner sammen med ACTH.

  • Estimatet af prolactingradienten og beregningen af ​​ACTH / prolactin-normaliseret forhold anbefales at udføres i alle tilfælde af fraværet af ACTH-gradienten under den selektive blodprøveudtagning fra de nedre stenhinde bihuler såvel som i andre vanskelige tilfælde efter klinikens skøn. [77, 78]

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Prolactin udskilles af den forreste hypofyse i de højeste koncentrationer sammenlignet med andre hormoner. Derudover er normale laktotrofer i hypofysen ret fjernt fra corticotrophs, og disse celler er ekstremt sjældent involveret i den patologiske proces i forbindelse med væksten af ​​adenom [77]. I den henseende er moderne studier primært fokuseret på gradienten af ​​prolactin som en markør for vellykket kateterisering af de nedre stenhinde bihuler [77, 78]. De ekstra værdi bestemmelse prolactinniveauer og beregning af dets gradient erhvervet efter forslag til at anvende AKTG / prolactin-normaliseret ratio (maksimal ACTH gradient forholdet efter stimulering af CRF til ipsilateral gradient basal prolactin), som ifølge pilotundersøgelse uafhængigt muligt at forøge følsomheden af ​​selektivt udtagning af blod fra den nedre stenede bihuler med corticoliberin stimulation [78], men har nogle begrænsninger, når stimulering af desmopress ellers, hvilket resulterer i nogle tilfælde formindske ACTH gradient efter stimulering [79, 80]. Ved fortolkning af resultaterne af det ACTH / prolactin-normaliserede forhold er det nødvendigt at tage højde for, at den høje gradient af prolactin gør denne test uinformativ [21, 80].

2.6. Differential diagnostik

Itsenko-Cushing-sygdom skal skelnes fra ACTH-ektopisk syndrom forårsaget af ACTH-udskillende tumor på enhver anden placering end hypofysen. ACTH-ektopisk syndrom har et mere ondartet kursus og en værre prognose sammenlignet med BIC. Når en MR udføres i projiceringen af ​​den tyrkiske sadel, er der ikke fundet tegn på en volumetrisk formation; samtidig i lungerne (den hyppigste sted for ektopisk fokus), bugspytkirtel, lever, løkkerne af tyndtarmen, binyre, æggestok og andre organer af resultaterne multislice computertomografi (CT) kan bestemmes ved dannelsen af ​​forskellige størrelser, med tegn på malignitet med eller uden.

Endvidere af Cushings sygdom og ektopisk ACTH-syndrom bør skelnes forskellige former for ACTH-uafhængig Cushing: Cushings syndrom, hvorved der sædvanligvis betød kortizolsekretiruyuschaya adenom (sjældent adenocarcinom) Adrenal (s) - det såkaldte corticosterom, såvel som små- og storcellehyperplasi i binyrebarken.

Endogen hyperkortisolisme skal skelnes fra eksogen, hvilket skyldes at tage glucocorticoider i suprafysiologiske doser. Som et resultat af en række tilstande og sygdomme kan pseudo-dæmpning udvikle sig, hvilket er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​kliniske tegn på hyperkorticisme eller laboratorie tegn på hyperkortikisme uden et organisk substrat (i mangel af en tumor). Der er også subklinisk hyperkortisolisme - en ændring i laboratorieparametre, der svarer til hyperkortikisme hos patienter med en godartet binyrens neoplasma i fravær af kliniske manifestationer.

I en differentieret diagnostisk søgning estimerer en neuroendocrinolog og en neurokirurg sandsynligheden:

1) Itsenko-Cushings sygdom med mikroadenom, som ikke visualiseres på en MR

2) Hypofysens forekomst i kombination med ACTH-ektopi.

Valget af differentialdiagnostisk taktik varierer i forskellige kliniske centre i verden. Således antages det, at sammenfaldet af positive resultater TUS (serum cortisol undertrykkelse morgen til 60% eller mere ved modtagelse 8 mg dexamethason eve ved 22: 00-23: 00) og responset af perifere corticotropin stimulering med en specificitet på 98% betyder NIR. Imidlertid har 18-65% af patienterne ikke et ensrettet resultat, og der kræves derfor yderligere undersøgelser [67].

3. Behandling

Formålet med behandlingen af ​​Itsenko-Cushing-sygdommen [81]:

- reversering af kliniske symptomer

- normalisering af kortisol og dens cirkadianrytme

- fjernelse af tumoren, reduktion af tumorvolumen og / eller vækststabilisering;

- bevarelse af hypofysehormonfunktionen med minimal risiko for gentagelse.

3.1. Konservativ behandling

Til lægemiddelkontrol af endogen hyperkortisolisme anvendes lægemidler med forskellige virkningsmekanismer (tabel 7), i de fleste tilfælde ikke registreret ifølge indikationer for behandling af EG.

I USA, Europa, Den Russiske Føderation og andre lande til behandling af voksne patienter, hvor kirurgisk behandling af Itsenko-Cushings sygdom er ineffektiv eller umulig, er stoffet pareretid ** officielt registreret.

  • Somatostatin multi-ligand analog - pasireotide ** anbefales til behandling af Itsenko-Cushing's sygdom hos patienter over 18 år med ineffektivitet eller manglende evne til at udføre neurokirurgisk behandling. [90, 94]

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Pirereotide ** er det eneste stof i Den Russiske Føderation, der officielt er registreret til behandling af Itsenko-Cushings sygdom.

1) Den anbefalede startdosis af lægemidlet er ikke mindre end 600 mcg to gange om dagen subkutant.

2) Dosisjustering i trin på 300 μg udføres hver 3. måned og er tilladt opad med et utilstrækkeligt fald i niveauet af kortisol i den daglige urin (niveauet af kortisol i den daglige urin er 2 gange højere end referenceværdierne) eller falder, når den nedre grænse for referenceværdierne for cortisol er nået daglig urin.

3) Dosis af pasireotid ** 900 mcg to gange dagligt subkutant er mere effektivt til reduktion af hypofysørstørrelsen sammenlignet med 600 μg to gange daglig subkutant.

4) Pirereotid ** er mest effektivt ved cortisolniveauer i daglig urin, mindre end 5 gange den øvre grænse for referenceintervallet.

5) Ved forskrivning af pasireotide ** er det nødvendigt at overvåge tilstanden af ​​kulhydratmetabolisme med korrektion af glycemiaindikatorer som nødvendigt under hele behandlingsforløbet. Hertil kommer, som ved udnævnelsen af ​​andre analoger af somatostatin, overvågning af tilstanden af ​​galdeblæren, leverenzymerne, QT-intervallet og niveauet af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon.

  • Cabergoline ** kan anbefales til behandling af Itsenko-Cushings sygdom med ineffektiviteten af ​​neurokirurgisk behandling, både i monoterapi og i kombination med andre lægemidler, uanset startniveauet af prolactin. [90, 94]

Bevisniveauet C (konfidensniveau 3)

Bemærkninger: Det bør tages i betragtning, at muligheden for at anvende cabergolin ** til behandling af BIC ikke er officielt registreret, og denne kendsgerning skal diskuteres med patienten. Dosering og overvågning af bivirkninger er efter lægens skøn (tabel 7, 8).

  • Mifepriston kan anbefales til at kontrollere symptomerne på hyperkortisolisme som forberedelse til neurokirurgisk behandling eller andre behandlingsmetoder hos patienter med alvorlig hyperkortikisme, herunder dårligt kontrolleret diabetes mellitus og hypertension. [93, 94]

Bevisniveau C (konfidensniveau 2)

Bemærkninger: Det skal tages i betragtning, at muligheden for at anvende mifepriston til behandling af BIC ikke er officielt registreret i Den Russiske Føderation, og denne kendsgerning skal diskuteres med patienten. Dosering og overvågning af bivirkninger er efter lægens skøn (tabel 7, 8).

  • Steroidogeneseblokere - stoffer, der hovedsagelig påvirker syntese af cortisol i binyrerne, kan anbefales til at kontrollere symptomerne på hyperkortisolisme som forberedelse til neurkirurgisk behandling eller andre behandlingsmetoder. [94]

Bevisniveauet D (konfidensniveau 2)

Bemærkninger: Det bør tages i betragtning, at muligheden for at anvende disse lægemidler til behandling af BIC ikke er officielt registreret, og denne kendsgerning skal diskuteres med patienten. Dosering og overvågning af bivirkninger er efter lægens skøn (tabel 1, 2).

Narkotika, deres doseringsregime og niveauer af bevis fremgår af tabel 1 [93]. De væsentligste bivirkninger, der udvikles under terapien, er opsummeret i tabel 2 [93].

Tabel 1. Klassificering af lægemidler til behandling af Itsenko-Cushings sygdom: doser og bevisniveau [94]

forberedelse

dosis

niveau

Forberedelser af central virkning (påvirker adenom)

0,6-0,9 mg subkutant to gange dagligt

0,5-7,0 mg pr. Uge pr. Os

Narkotika, der blokerer syntesen af ​​cortisol

400-1200 mg pr. Dag pr. Os (2-3 doser)

1,0-4,5 g pr. Dag til 4 doser pr. Os

500-2000 mg pr. Os pr. Dag

0,03 mg / kg bolus w / w + 0,30 mg / kg pr. Time vægt / vægt)

Narkotika, der konkurrerer blokeret progesteron og glucocorticoid receptorer

300-1200 mg pr. Dag

Tabel 2. De vigtigste negative virkninger af lægemidler, der anvendes til behandling af Itsenko-Cushings sygdom [94]

forberedelse

Større bivirkninger

Hyperglykæmi, forstyrrelser i mave-tarmkanalen (GIT), sinus bradykardi, kolelithiasis

Gastrointestinale sygdomme, udslæt, hirsutisme, acne, ødem, svimmelhed, ataksi, arteriel hypertension, hypokalæmi

Hepatotoksicitet, udslæt, lidelser i mave-tarmkanalen, sedation, hypogonadisme, gynækomasti hos mænd

Neurologiske komplikationer (svimmelhed, ataksi, hukommelsestab), dyslipidæmi, teratogen effekt i op til 5 år efter indtagelse

Svimmelhed, kvalme, postural hypotension, risiko for hjertesvigt sygdom med langvarig brug

Gastrointestinale sygdomme, akut binyrebarksufficiens, hypokalæmi, endometriehyperplasi, udslæt

3.2. Kirurgisk behandling

  • Alle patienter med en nyligt diagnosticeret Itsenko-Cushing-sygdom bør anbefales neurokirurgisk behandling i en højt specialiseret centerendoskopisk transnasal adenomektomi. [3, 95, 96]

Bevisniveau B (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Transnasal adenomektomi - giver mulighed for at opnå remission i 65-90% af tilfældene. Sandsynligheden for remission er højere hos patienter med mikroadenom og afhænger i høj grad af neurosurgenens erfaring og evnen til fuldstændigt at fjerne tumorvævet. Der er et forhold mellem antallet af operationer om året og procentdelen af ​​remission hos patienter med NIR i visse specialiserede centre [3, 95, 96]. Derfor bør patienter med Itsenko-Cushing's sygdom henvises til højt specialiserede medicinske institutioner og kun betjenes af en erfaren neurosurgeon.

  • Med ineffektiviteten af ​​det første neurokirurgiske indgreb angives reoperation ikke tidligere end efter 6 måneder. [97-101]

Bevisniveau C (konfidensniveau 2)

Kommentarer: Gentagen neurokirurgisk indgreb er mulig, hvis den første operation fejler eller sygdommen gentager sig. I nogle tilfælde falder cortisolniveauet gradvist som følge af binyrens fremkomne autonomi, så genoperation anbefales ikke tidligere end efter 3-6 måneder. Ifølge forskellige forfattere varierer effektiviteten af ​​gentagen transnasal adenomektomi fra 37-73% [97-99]. Effektiviteten af ​​reoperation er højere i nærvær af lokaliseret hypofyseadenom [100, 101]. I tvivlsomme tilfælde er det nødvendigt at bekræfte diagnosen (en immunhistokemisk undersøgelse af postoperativt materiale og / eller selektivt blodprøveudtagning fra de nedre stenhinde bihuler med indførelsen af ​​et stimulerende middel) [101, 102].

Komplikationer af kirurgisk indgreb: udvikling af diabetes insipidus, elektrolytforstyrrelser (hyponatremi), tab af andre tropiske funktioner i hypofysen, neurologiske komplikationer, infektiøse komplikationer [3, 95, 96].

  • Efter neurokirurgisk behandling anbefales remission af sygdommen med lav risiko for gentagelse i tilfælde af laboratoriebekræftet binyreinsufficiens (niveauet af cortisol i blodet er 8% [84]. Patienterne blev randomiseret til at modtage 2 grunddoser: 600 mcg to gange om dagen og 900 mcg to gange behandlingseffekt blev evalueret for første gang efter 3 måneders behandling. Patienter, hvis cortisolniveau i den daglige urin var mere end 2 gange højere end normale værdier, øgede dosis n asireotid ** til 300 μg i hver administration (29 patienter (35%) i 600 μg gruppen og 16 (20%) i 900 μg gruppen to gange om dagen). I alt 33 patienter (12 patienter i 1200 μg gruppen pr. dag og 21 patienter i gruppen 1800 mcg om dagen) nåede de en fuld normalisering af cortisolniveauet i den daglige urin på den 6. behandlingsmåned, mens kun de patienter, hvor daglig cortisol i normal urin fuldstændig normaliserede uden at øge dosen af ​​pasireotid ** blev betragtet som "respondenter". Hos næsten alle patienter faldt medianen af ​​fri kortisol i daglig urin med 50% ved den anden behandlingsmåned og forblev stabil over hele behandlingsperioden. At opnå remission var mere sandsynlig blandt de patienter, hvor cortisolniveauet i daglig urin ikke oversteg den øvre grænse for normal mere end 5 gange. Ud over at reducere cortisolniveauet i daglig urin var der et fald i cortisol i aftenspyt, et fald i ACTH, en regression af kliniske symptomer (vægttab, forbedret udseende, lavere blodtryk) og en forbedring af livskvaliteten. Analyse af resultaterne af behandlingen blev udført hos alle patienter, der startede behandling, selvom de kun modtog en dosis af lægemidlet og derefter forblev uden behandling. Kun 48% (78 patienter) fik behandling i 12 måneder. Ved analysering af effektiviteten af ​​behandlingen hos de patienter, der fik fuldstændig behandling (n = 78), blev 31 sygdommers remission af sygdommen (normalisering af fri kortisol i daglig urin) opnået ved den 12. behandlingsmåned. I en åben undersøgelse i Italien, hvor kun patienter med cortisolniveauer i daglig urin blev tændt mindre end 5 gange den øvre grænse for normalisering, blev cortisolniveauer opnået hos 14 ud af 19 patienter behandlet i 6 måneder [85].

Hos patienter med visualisering af adenom ved MR-data (46% af patienterne) var der et fald i tumorstørrelsen med i gennemsnit 9,1% i gruppen, der modtog 600 μg to gange om dagen og 43,8% i gruppen, der brugte 900 μg to gange dagligt subkutant [ 84].

Sammen med forbedringen af ​​de vigtigste kliniske symptomer oplevede 118 af 162 patienter bivirkninger forbundet med hyperglykæmi, og 72 af 162 patienter startede behandling med det formål at reducere glykæmi. Andre bivirkninger var sammenlignelige med brugen af ​​sandostatin **: cholelithiasis, galdeforstyrrelser, kvalme [85]. Derudover er det nødvendigt at evaluere QT-intervallet, monitorere EKG og undgå at ordinere andre lægemidler, der forårsager QT-forlængelse, især kombinationen af ​​pasireotid ** og ketoconazol anbefales ikke.

Ved opnåelse af cortisol niveau i daglig urin under den nedre grænse for normalområdet rimeligt reduceret dosis pasireotida ** 300 ug per injektion, som blev gennemført i hovedundersøgelsen og er blevet beskrevet hos patienter i behandling pasireotidom ** i 5 år [86].

En høj procentdel af hyperglykæmiudvikling under behandling med pasireotid ** fastslog behovet for at studere patogenesen af ​​disse lidelser og udvikle metoder til korrigering af et uønsket fænomen. Forsøg med raske frivillige viste en markant reduktion i insulinsekretion, inkretin reaktion og i mindre grad - glucagonsuppression som reaktion på pasireotida ** uden at formindske insulinfølsomhed [87]. Imidlertid insulinresistens er patognomonisk symptom hypercortisolisme, så korrektion af hyperglykæmi mod anvendelsesområder eksperter anbefaler pasireotida ** ** metformin anvendelse i kombination med lægemidler inkretin serie (DPP4-hæmmere og agonister GLP1) for at kompensere for hyperglykæmi, og derefter indførelse af andre midler til korrektion af kulhydratmetabolismen eller øge dosen af ​​tidligere foreskrevne lægemidler [88, 89].

Cabergoline ** er en dopaminreceptoragonist, hvis ekspression er blevet fundet i ACTH-sekreterende hypofyseadenomer [90]. Op til 25-50% af patienterne med Itsenko-Cushing's sygdom havde et positivt svar (normalisering og reduktion af kortisol i daglig urin), når de blev behandlet med cabergolin ** i små pilotundersøgelser. Fænomenet om en flugt fra den terapeutiske virkning over tid er imidlertid blevet observeret [91, 92]. Registreringsforskning blev ikke gennemført.

Mifepriston er et anti-progestogen, der konkurrerer blokerende for progesteronreceptorer og glucocorticoidreceptorer. En prospektiv klinisk undersøgelse kohorte Mifepristone var effektiv til at kontrollere diabetes i 60% (15 af 25 patienter) og kontrol af hypertension i 38% (8 af 21 patienter) af 50 patienter med endogen hypercortisolisme enhver ætiologi [93]. Baseret på denne undersøgelse i USA blev stoffet registreret til brug hos patienter med diabetes mellitus på baggrund af endogen hyperkortikisme. I Den Russiske Føderation er en sådan indikation for mifepriston endnu ikke blevet registreret. Ifølge officielle instrukser kan mifepriston bruges til at afbryde graviditeten i de tidlige stadier såvel som i livmoderen leiomyomer. Imidlertid kan i nogle tilfælde anvendelsen af ​​mifepriston til bekæmpelse af alvorlige symptomer på EG, herunder dem med NIR, være patogenetisk begrundet.

Steroidogeneseblokere (ketoconazol, aminoglutethemid, mitotan, metyrapon, etomidat) er den mest talrige gruppe af lægemidler, der anvendes til at kontrollere symptomerne på EG. Disse præparater har ikke officielt registrerede indikationer, data om deres effektivitet blev opnået i løbet af småinitiativ observationsstudier. I nogle tilfælde kan disse lægemidler bruges til at kontrollere sygdommens symptomer [94]. I Den Russiske Føderation er kun ketoconazol tilgængelig.

Yderligere Artikler Om Skjoldbruskkirtlen

Skjoldbruskkirtlen har en væsentlig rolle i kroppen af ​​mænd og kvinder.Hendes hormoner påvirker: på alle former for stofskifte blodtryk og puls nervesystem funktion osv.<

Livsstilsmad

indholdNogle frugter er skjulte sukkerbomber. Ved at forbruge dem, er vi sikre på, at vi spiser rigtigt, men i virkeligheden fodrer vi vores krop med portioner af fructose og saccharose.

Korrekt opbevaring af insulin gør det muligt for patienten ikke at bekymre sig om deres bestande. Det er især vigtigt at følge reglerne på vejen: På grund af temperaturforskellen i bagagerummet er sandsynligheden for ændringer i medicinens egenskaber høj, så det er bedst at holde det i din håndbagage med et beskyttende termisk dæksel.